铜是一种必需的微量元素，作为众多酶、蛋白的核心组成成分，参与机体如突触传递、氧气转运等多种生命活动。铜对**的发生、发展、转移、复发等过程，更是不可或缺。由于铜离子本身是一种重要的生理元素，而目前大部分铜配体**采取全身给药方式，不加甄选地实现全身铜耗竭，因此不可避免地出现了一些副作用，如红斑、视神经炎、呕吐和白细胞减少等。因此有必要开发智能递药系统，将铜配体**靶向递送到**部位，特异性螯合**处铜离子，降低**新生血管生成趋势，达到减缓**演进或联合其他**协同**的目的。

有课题组构建了一种基于两亲性聚多肽的**靶向胶束系统，可共负载三阴性****（TNBC）一线用药阿霉素（DOX）和一种可特异识别铜离子的螯合剂X，并通过cRGD介导靶向至TNBC**新生血管处。

一旦螯合剂X成功负载铜离子，还可发出近红外荧光，达到诊疗一体化目的。**后发现**铜离子含量大幅降低，新生血管含量降低，与DOX联用，达到良好的联合**效果，并且系统毒性降低。

图1. 共递送铜离子螯合剂和化疗**的抗**诊疗策略。（A）铜离子识别前后螯合剂X的“OFF-to-ON”过程；（B）基于两亲性聚多肽的**靶向胶束系统，可共负载DOX和螯合剂X；（C）该胶束系统的**靶向递送过程及**诊疗机理

合成了两亲性三嵌段聚氨基酸类高分子材料（聚乙二醇-聚赖氨酸-聚苯丙氨酸），并利用可靶向**新生血管和**细胞的cRGD作为靶向功能基团介导，构建了TNBC靶向交联聚合物胶束递药系统，用于**共递送DOX和螯合剂X，并可利用小动物活体成像仪与光声成像系统，在体无创、即时观察铜离子的体内螯合行为。

图2.（A）利用共聚焦显微镜观测靶向胶束的入胞过程；（B）利用光声成像系统即时观测瘤内铜离子识别螯合过程；（C）利用光声成像系统对瘤内铜离子识别进行半定量；（D）利用小动物活体成像系统观测离体器官铜离子识别现象；（E）利用小动物活体成像系统观测活体分布及铜离子识别现象。

在铜螯合剂X存在下，对于三阴性****MDA-MB-231细胞，DOX的IC50值可降低52倍，而在荷三阴性****小鼠上同时发现，靶向递送DOX与螯合剂X，无论在**体积、重量上，都实现了很好的效果。

图3.（A）MD-MBA-231细胞上利用MTT法检测在螯合剂X存在下DOX的细胞毒性（螯合剂X浓度固定为6 pmol/L）；在荷瘤鼠上对不同制剂组进行药效评价，包括（B）**体积；（C）离体瘤重；（D）**图片与（E）体重变化趋势；（F）原位TUNEL检测各制剂组**后**切片新生血管含量（蓝色：DAPI标记细胞核；红色：CD31标记新生血管）

螯合剂可降低上皮细胞的迁移与成管能力。在荷瘤鼠上靶向递送螯合剂X可实现新生血管含量大幅降低，血氧含量大幅降低。同时与对照组相比，靶向递送螯合剂可使**内铜元素含量降至11%。最后，研究者评价了各制剂组的生理毒性，发现靶向递送DOX与螯合剂X，会对主要脏器产生有限的系统毒性。

利用生物相容性两亲性多肽自组装成靶向功能胶束，用于共载DOX与铜螯合剂，同时可即时报告体内铜螯合行为，初步实现诊疗一体化，为智能**开发、****投递和临床****提供了新策略。

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zzj 2021.3.22