钆类对比剂螯合物的螯合效应/大环效应/配体荷电性及影响配合物药物稳定

MRI 对比剂为诊断性药物，功能基团是包含单电子的顺磁性金属离子。顺磁性金属离子可通过缩短其周围组织中质子的驰豫时间，增强核磁信号。成单电子的磁矩要大于成单的质子和中子，效果更好。对于药学来说，药物的 MRI 对比剂：金属离子要含成单电子，成单电子越多，顺磁性越大，增强效果越好。

根据元素周期表，第 25、26 号元素 “锰” 和 “铁”，内层 3d 轨道都有 5 个成单电子，磁性还不错。而第 64 号元素 “钆”（Gd），内层 4f 轨道上有 7 个成单电子。所以作为对比剂，钆元素有较强的增强效应。

作为一种重金属离子源，游离 Gd3+ 有较大的毒性。体内易沉淀，增加沉积，延长半衰期，阻碍体内钙离子流，与体内金属离子，特别是锌离子置换发生金属转移反应。

Gd3+ 寻找合适的配体，形成高稳定性和水溶性的配合物，是作为对比剂药物也是较好的选择。其中体内稳定性是较关键的考虑因素。

形成配合物（主要是螯合物），体内稳定性药物增加，游离钆离子浓度药物，药物降低毒副作用。

形成螯合物后，肾对钆元素清除速率可提高至未螯合前的 550 倍，提高体内清除速率，减少滞留和沉积。

目前钆对比剂均为水溶性，95% 以上经泌尿系统在 1 天内被动滤过排出

钆形成螯合物后，对核磁信号的增强效应增加。

螯合效应、大环效应、配体荷电性，影响配合物药物稳定

螯合效应：化学上螯合效应使配合物成环，稳定性大大增加。现有钆对比剂均为多五元环螯合物。

大环效应：具有完整环形结构的螯合剂，比具有相同配位原子、相同齿数的开链螯合剂形成的配合物更稳定。形成一个大环，提供额外的稳定性，如叶绿素、血红素。

配体荷电性：Gd3+ 带正电荷，与带负电荷的离子型配体，称为离子型，形成螯合物更稳定。

因此，常见的钆对比剂稳定性：线性非离子 ＜ 线性离子 ＜ 环状非离子 ＜ 环状离子。

钆对比剂模拟体内的情况

建立螯合层析结合 ICP-MS 检测 Gd3+ 释放率的方法，发现在水溶液中无论大环类还是线性类钆对比剂都表现出了良好的稳定性。而在人血浆环境中，钆对比剂的 Gd3+ 释放率：大环类（如多它灵和佳迪显）< 离子线性（如马根维显）<非离子线性（如欧乃影）。

在模拟肾衰环境中，非离子线性类钆对比剂（欧乃影）的稳定性受到了明显的影响，15d 的 Gd3+ 释放已超过 Gd 总量的 1/4 。而大环状钆对比剂的 Gd3+ 释放率与正常血浆中类似。

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