3-Chloro-2,6-difluoropyridine，52208-56-7，2,6-二氟-3-氯吡啶的合成路线

英文名称：3-Chloro-2,6-difluoropyridine

中文名称：2,6-二氟-3-氯吡啶

CAS：52208-56-7

分子式：C5H2ClF2N

分子量：149.52600

2,6-二氟-3-氯吡啶是重要的医药中间体，常用于制备含吡啶环的生物活性分子。其合成需兼顾氟代与氯代的区域选择性，常见方法基于吡啶衍生物的卤代反应。

典型合成路线（以2,6-二氟吡啶为起始原料）

直接氯化法

原理：利用吡啶环上的亲电取代反应，在酸性条件下引入氯原子。

步骤：

将2,6-二氟吡啶溶于浓硫酸或发烟硫酸中，低温（0~5℃）下缓慢加入氯化剂（如三氯氧磷/五氯化磷），搅拌反应数小时。

反应后倒入冰水中淬灭，用有机溶剂（如二氯甲烷）萃取，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到目标产物。

特点：操作相对简便，但需控制氯化剂用量以避免多氯代副产物。

重氮化-氯代法（适用于氨基吡啶前体）

原理：通过氨基吡啶的重氮化反应引入氯原子，避免直接卤代的区域选择性问题。

步骤：

首先制备2,6-二氟-3-氨基吡啶（如通过硝化-还原反应），随后将其溶于盐酸中，低温下滴加亚硝酸钠溶液进行重氮化，生成重氮盐。

加入氯化亚铜（CuCl）的盐酸溶液，发生Sandmeyer反应，重氮基被氯原子取代，得到目标产物。

特点：区域选择性高，但步骤较多，需处理重氮盐的安全问题。

卤素交换法（适用于多卤代吡啶）

原理：利用氟原子与氯原子的交换反应，通过亲核取代调整卤代位置。

步骤：

以2,3,6-三氯吡啶为原料，在极性溶剂（如DMF）中与氟化钾（KF）共热，进行卤素交换反应，选择性保留2,6位氟原子，3位氯原子保留。

特点：需高温和催化剂（如18-冠-6），但可利用市售三氯吡啶原料，适合大规模生产。

关键影响因素

试剂选择：强酸性条件下氯化剂的活性直接影响产率，重氮化法需严格控制温度避免副反应。

区域选择性：吡啶环上氟原子的吸电子效应使3位成为亲电取代的优势位点，但需通过基团导向或反应条件调控确保单一产物。

纯化：产物通常通过柱层析（硅胶，石油醚/乙酸乙酯体系）或蒸馏分离，需避免水解（吡啶环在强酸性条件下可能开环）。

纯度：95%+

性状：基于不同的分子量，呈白色 / 类白色固体，或液体。

溶剂：溶于二氯甲烷、DMSO、水等常规有机溶剂。

储藏条件：-20°C干燥避光保存

包装规格：50mg  100mg  250mg  500mg（按需提供）

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