联烯基苯甲酸化合物的合成方法

联烯结构广泛存在于天然产物分子中，由于具有独特的结构和多个反应位点，还可作为有用的合成模块。因此，发展合成官能化的联烯类化合物的方法至关重要，特别是多官能化联烯基羧酸的合成。2,3-联烯基羧酸常见的合成方法是2,3-联烯基羧酸酯的水解，合成步骤较为繁琐，还存在形成联烯基羧酸和3-炔基羧酸选择性的问题（图1a）。

联烯基甲醇氧化也可以合成联烯基羧酸，但**的例子是通过微生物转化实现的（图1b）。在水的存在下，炔丙基类化合物可在Pd或Ni催化剂的作用下与CO发生羧化反应合成联烯基羧酸（图1c），2-炔基溴或联烯基金属试剂也可与CO2发生羧化反应完成这一过程（图1d）。除此之外，邻甲氧基羰基苯乙炔与多聚甲醛可发生Crabbé同系化合成2-丙二烯基苯甲酸甲酯，经水解得到相应的2-丙二烯基苯甲酸（图1e），但其局限性在于反应条件比较苛刻，还要使用有毒的CO或化学计量的还原剂，且底物适用范围有限。C-H键活化具有原子经济性和步骤经济性，在合成化学中具有重要的应用。通过C-H键活化的方式合成联烯类化合物无疑是一种理想的合成策略。

Ru(II)催化芳基羧酸与乙酸炔丙基酯发生直接的C-H键丙二烯基化合成联烯基苯甲酸的方法（图1f）。反应以手性的乙酸炔丙基酯作为原料，通过手性转移策略实现了高对映选择性联烯基羧酸的合成。

在[Ru(p-cymene)Cl2]2和NaOAc的存在下，以甲苯作为溶剂，苯甲酸1a和乙酸炔丙基酯2a作为模型底物对反应条件进行了探究，单联烯基化产物3aa的收率为7%，同时可回收67%的2a（图2，entry 1）。

随后考察了不同溶剂对反应结果的影响，该反应在二氧六环、DCE、CH3CN、THF中都能进行，甚至在水中也可以进行，但在水中得到了单联烯基化产物3aa和双联烯基化产物4aa的混合物，产率很低。反应在MeOH中进行可大大提高收率：单联烯基化产物3aa的收率为36%，双联烯基化产物4aa的收率为16%。

接下来，还尝试加入一系列的添加剂，如图2所示，当使用K2CO3作为添加剂时，3aa和4aa的总收率为64%。反应在EtOH中进行可提高总收率，但3aa/4aa的选择性较低。当使用2.6当量的苯甲酸作为添加剂时，反应的收率较高，选择性为58/14。反应在空气中进行几乎不受影响。

图2. 苯甲酸1a邻位联烯基化反应的条件优化。

进一步研究了苯甲酸1a与几种炔丙基醇衍生物的反应情况，考察离去基团效应，发现OAc是较好的离去基团（图3）。

图3. 离去基团效应。

在优化的反应条件下，以1.0 mmol量级对底物的适用范围进行了考察（图4和图5）。苯甲酸1a单联烯基化产物3aa的产率为55%，双联烯基化产物4aa的产率为10%。在标准条件下，4-溴苯甲酸1n能顺利转化为单联烯基化产物3na（45%）和双联烯基化产物4na （26%）。

图4. 单联烯基化反应和双联烯基化反应。

对于邻位单取代的苯甲酸，卤原子（包括氟、氯、溴和碘）、CF3和OCF3等吸电子基团均具有良好的兼容性（图5）。3ba的结构还通过X射线单晶衍射得以证实。给电子基团如甲氧基、苯氧基取代的苯甲酸均可得到联烯基化的产物。2,3-二氯苯甲酸（3ja）、2-甲基-3-硝基苯甲酸（3kf和3kg）和2-氯-4-溴苯甲酸（3lf）也能发生联烯基化，产率中等到良好。β-萘甲酸具有多个C-H键活性位点，参与反应得到3-联烯基化产物3ma和3me。还对乙酸炔丙基酯的底物适用范围进行了研究，也能顺利得到相应的产物。

齐岳生物供应产品列表：

CAS 名称

3574-96-7 2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑

1019-85-8 2-(4-氯苯基)苯并咪唑

13275-42-8 2-(2-bromophenyl)-1H-1,3-benzodiazole

621-72-7 地巴唑

100622-41-1 2-(4-Bromobenzyl)-1H-benzimidazole

615-15-6 2-甲基苯并咪唑

5851-44-5 2-butyl-1H-benzimidazole

6528-83-2 2-(3-methylphenyl)-1H-benzimidazole

2963-64-6 2-邻甲苯-1H-苯并咪唑

1137-67-3 2-(3-吡啶基)苯并咪唑

324-27-6 2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑

2622-74-4 2-(4-溴苯基)苯并咪唑

2562-71-2 2-(p-N,N-二甲基氨基苯基)-1H-苯并咪唑

456-27-9 对硝基苯四氟硼酸重氮盐

71082-35-4 8-fluoro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

63785-34-2 (2Z)-2,3-bis(4-methoxyphenyl)prop-2-enenitrile

71082-54-7 8-氯喹啉-3-羧酸

71082-53-6 8-fluoro-quinoline-3-carboxylic acid

6443-74-9 p-methoxy-α-p-methoxyphenylcinnamonitrile

179617-67-5 (E)-7-methyl-5-nonenoic acid

72035-46-2 2,3-bis(4-methoxyphenyl)propanenitrile

1428-67-7 2,3-双(4-羟苯基)丙腈

41653-89-8 7-甲基壬酸

51632-29-2 3-苯氧基苯乙腈

25263-44-9 3-羟基苯乙腈

18899-20-2 hexadec-8-ene

4382-75-6 methoxymethyl formate

18713-58-1 1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-1-酮

66753-10-4 DECARBOXYFENVALERATE

57674-17-6 3-sec-butyl-2-chloropyrazine

555-60-2 羰基氰酯-3-氯苯基腙

32114-60-6 2-methoxy-m-phenylenediamine

18633-25-5 三癸基环氧乙烷

24683-00-9 2-甲氧基-3-异丁基吡嗪

4533-95-3 2-氯-5-硝基苯磺酰氯

42843-94-7 2-(乙氧基羰基)乙基三苯基溴化膦

17857-14-6 (3-丙羧基)三苯基溴化膦

51114-94-4 2-(羧乙基)三苯基溴化膦

22884-31-7 五亚甲基双(三苯基溴化膦)

1519-45-5 亚乙基二(溴化三苯基膦)

15546-42-6 四亚甲基双(三苯基溴化磷)

7333-67-7 三亚甲基双(三苯基溴化膦)

13079-20-4 2-氨基-4-甲基戊酰胺

90830-42-5 (3Z)-2-propylpent-3-enoic acid

1922121-95-6 2-(4-二苯并呋喃)咔唑

84877-66-7 (4'-cyanobenzyl)-4-cyanobenzoate

19879-84-6 1-硫代-b-D-葡萄糖四乙酸酯

3160-40-5 4-氯苯亚甲基丙酮

882-59-7 1,1-二苯基环氧乙烷

17078-28-3 4-(二甲氨基)苯乙酸

56525-63-4 4-甲基-3-氯苯甲酸甲酯

6000-00-6 4-溴-2-丁烯酸甲酯

4251-65-4 (4-氯苯基)乙醛

100-80-1 间乙烯基甲苯

13319-71-6 2-溴-6-甲基苯酚

17332-11-5 2-溴-4-甲氧基苯酚

59382-59-1 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯

86-76-0 2-溴二苯并呋喃

85858-95-3 1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-1-萘甲酸

96801-55-7 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine

2127109-84-4

880813-42-3

186268-78-0 GPI-1485 L

143703-25-7 ，CE3F4

293762-45-5

1802997-81-4

7399-68-0

1026680-07-8 LB100

25515-46-2 :2',4,4',6'-TETRAHYDROXYCHALCONE;1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propene-1-one;Naringenin chalcon

128041-09-8 2,6-二氯-4-乙酰基苯基磷酸

1600535-89-4 7-methyl-2-phenylquinazoline

1399327-71-9 6-fluoro-2-phenylquinazoline

1353000-32-4 2-(2-chlorophenyl)quinazoline

144163-65-5 3-（2-噻唑基）丙酸

64107-60-4 ethyl 3-(2-thiazolyl)propionate

10160-24-4 7-溴-1-庚醇

上述产品齐岳生物均可供应，仅用于科研！

wyf 05.27