文献：Smart drug delivery systems for siRNA therapeutics in prostate cancer immunotherapy

链接：https://cora.ucc.ie/items/8a4abdec-001d-4b58-870f-510f14dc0ed5

作者：Sun, Y. 2023. Smart drug delivery systems for siRNA therapeutics in prostate cancer immunotherapy. PhD Thesis, University College Cork.

摘要

前列腺癌症（PCa）作为一种免疫抑制性癌症，由于*微环境（TME）的复杂性，仍然是威胁男性健康的严重疾病。PCa的常规*面临着预后不良和*耐药性等挑战，因此迫切需要新的*策略。*相关巨噬细胞（TAMs）是癌症免疫疗法的潜在*靶点。集落刺激因子-1/集落刺激因素-1受体（CSF-1/CSF-1R）通路在免疫抑制TAM、M2巨噬细胞的*化中起着至关重要的作用。小干扰RNA（siRNA）是一种双链非编码RNA，已知其下调CSF-1R表达可将免疫抑制TAM（M2巨噬细胞）重新编程为免疫刺激表型M1巨噬细胞。唾液酸（SA）是Siglec-1（CD169）的配体，它在M2巨噬细胞上过表达，在其他表型中几乎不表达。M2巨噬细胞靶向肽（M2pep）是一种人工设计的肽，可以特异性靶向M2巨噬细胞，其序列是通过消减噬菌体生物淘选选择的。β-环糊精（CD）是来源于淀粉的环状低聚糖，由7个由α-1，4糖苷键连接的葡萄糖亚基组成，环结构的初级和次级侧是亲水的，空腔是疏水的。阳离子CD已被用于递送*性核酸，包括siRNA作为非病毒载体。因此，在本论文中，设计并表征了2种不同的以聚乙二醇化SA或聚乙二醇化M2pep为配体的基于CD的纳米粒子（NP），用于将CSF-1R递送给人和小鼠细胞中的M2巨噬细胞，以研究巨噬细胞重编程的功效。同时，建立了M2巨噬细胞和PCa细胞共培养的Transwell模型，以测试体外*PCa的有效性。体外实验结果表明，三种NP的粒径约为250 nm，表面电荷为11~29 mV，多分散指数（PDI）低于0.30。所有基于CD的制剂在含盐和血清的培养基中都是稳定的，在人或小鼠巨噬细胞中都没有任何细胞毒性。这两个NP都实现了M2巨噬细胞的重编程，转染后的细胞表达了M1巨噬细胞标志物。共培养结果表明，由于M2巨噬细胞的重编程，这些制剂导致PCa细胞凋亡。

在体外研究中，CD.siRNA.DSPE-PEG-M2ep制剂表现出最佳的CSF-1R基因沉默功效、*的M2巨噬细胞重编程和**功效。因此，选择CD.siRNA.DSPE-PEG-M2epp制剂进行体内评估。通过皮下注射PCa细胞在C57 BL/6小鼠中建立了携带PCa的小鼠模型，并用于研究CD.siRNA.DSPE-PEG-M2pep的体内靶向性和*PCa疗效。NP增加了体内M2巨噬细胞的靶向性，促进了M1因子的释放，同时通过TAM重编程下调了M2因子的水平。随后TME的重塑导致PCa小鼠模型中*生长的减少，主要是通过招募细胞毒性T细胞介导的。

总之，基于CD的靶向siRNA NP成功地重编程了免疫抑制M2巨噬细胞，从而促进了PCa免疫*，并为PCa*提供了一种值得进一步研究的替代策略。

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