文献：基于甘草酸修饰的DSPE-PEG-PEI纳米粒联合递送阿霉素和Bcl-2 siRNA的肝靶向联合*

链接：https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2019.00004/full

作者：Guixiang Tian，Ruiyan Pan&，Bo Zhang，Meihua Qu，LianBo Lian，Hong Jiang，Zhiqin Gao，Jingliang Wu

节选：

肝癌是全球高发、高死亡率的癌症之一，传统化疗是*癌*的有效方法之一（Gravitz，2014；Sia et al.，2017）。然而，许多化疗药物，如阿霉素和紫杉醇，由于严重的系统毒性、非特异性靶向性以及多药耐药性（MDR）的产生，在临床上存在诸多局限性（Zahreddine and Borden，2013）。

为了提高对肝癌细胞的选择性，一种有效的策略是设计纳米载体实现肝脏靶向递送（Shamay et al.，2018）。*近，纳米粒子已被证明具有在药物递送方面的优势，并且系统毒性较低（Wei et al.，2015；Zeng et al.，2017；Arms et al.，2018）。许多纳米药物递送系统，例如天然和合成聚合物纳米粒子、金属纳米粒子和聚合物-药物偶联物，已被研究用于递送**药物（Ekladious et al.，2018；Liu et al.，2018；Maeki et al.，2018）。基于磷酸乙醇胺-聚乙二醇聚合物 (PEG-PE) 的纳米载体代表了一种很有前途的纳米颗粒递送系统，因为它具有生物相容性、延长循环时间以及通过增强渗透和保留 (EPR) 效应在*中积累的特性 ( Perche et al., 2012 ; Kohay et al., 2017 )。在过去的十年中，人们做出了许多努力来制备肝靶向纳米载体，这些载体被糖、*体和其他配体修饰 ( Singh et al., 2016 ; Zhu et al., 2016 ; Yan et al., 2017 ; Wu J. et al., 2018 )。甘草甜素的代谢物甘草次酸 (GA) 在*肝癌*中引起了越来越多的兴趣 ( Wu J. et al., 2018 )。有报道称，GA修饰的纳米载体可以显著提高肝靶向效率，抑制肝癌发展。

此外，癌细胞产生多药耐药（MDR）是临床化疗失败的主要原因。Bcl-2是一种*凋亡蛋白，分布于内质网（细胞核和线粒体的外膜）。Bcl-2表达上调是导致MDR的机制之一，从而激活*凋亡途径（Yin等，2014）。Bcl-2反义寡核苷酸序列Bcl-2 siRNA可以沉默Bcl-2基因表达，导致肝癌细胞凋亡（Sun等，2018）。

为了克服传统化疗在临床***中的局限性，联合用药策略已被应用于一种新的**疗法。它基于纳米粒子共递送系统，将化疗药物与RNAi等其他*方法相结合（Zuckerman和Davis，2015）。纳米粒子可以同时将两种或两种以上的药物共同递送至*区域，从而通过协同/联合*效应提高癌症*效果，并逆转多药耐药性（MDR）（Zhang等，2016；Sun等，2018）。

在前期研究中，我们制备了GA修饰的透明质酸胶束用于DOX递送（Wu et al., 2016）。透明质酸（HA）是一种带负电荷的多糖，存在于细胞外基质和滑液中（Knopf-Marques et al., 2016），它可以覆盖在带正电荷的纳米载体（如PEI-PE、壳聚糖、树枝状聚合物）的外壳上，从而降低网状内皮系统的摄取率（Nguyen and Alsberg, 2014；Zhao et al., 2016；Wickens et al., 2017；Parmar et al., 2018）。

本研究合成了DSPE-PEG-PEI和GA-HA共轭物，并制备了GH-DPP纳米粒，用于DOX和Bcl-2 siRNA的共递送（图1）。利用动态光散射、透射电子显微镜(TEM)和紫外可见分光光度计研究了载药纳米粒的特性。考察了siRNA/DOX/GH-DPP对HepG2细胞的体外细胞毒性和细胞摄取率，并探究了siRNA/DOX/GH-DPP在体内的生物分布和**作用。

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