文献:线粒体靶向脂质体用于将药物递送至*线粒体
链接:https://www.mdpi.com/1999-4923/16/7/950
作者:艾塞古尔·埃克梅克奇奥卢,奥兹古尔·戈克,德夫里姆·奥兹-阿尔斯兰,梅里耶姆·塞德夫·埃尔达尔,亚瑟明·亚甘·乌祖纳,梅尔特姆·穆夫图奥卢
节选:
阿霉素 (Dox) 是*广泛使用的蒽环类*癌药物之一,因其对多种癌症具有高效和显著的**活性。另一方面,Dox 的脱靶效应和对健康组织的损害会导致 Dox 的负面副作用,例如充血性心力衰竭和骨髓抑制,并阻碍其有效应用。因此,通过纳米载体系统将 Dox 特异性地递送至其靶位(*部位),以降低 Dox 的副作用并提高其稳定性和*效果的研究正在加速。
阿霉素通过多种分子机制发挥其*癌作用。它通过抑制拓扑异构酶 II 活性积累 DNA 损伤,通过插入 DNA 抑制 DNA 和 RNA 合成,以及诱导细胞周期停滞,*终导致癌细胞死亡 。它还通过产生活性氧 (ROS) 和破坏线粒体膜电位来损害线粒体功能,导致癌细胞凋亡 。已证明,将阿霉素靶向作用于*线粒体可消除与心脏毒性相关的核效应 。
线粒体已成为许多*癌药物有效*癌症的优先和有希望的靶点 。线粒体有不同的靶向策略,而基于三苯基膦 (TPP) 的化合物与其他线粒体靶向方法相比具有优势。TPP 是一种亲脂性阳离子,广泛用于制备靶向线粒体的无毒纳米粒子。它在生物系统中稳定,与细胞区室的化学反应性低,是亲脂性和亲水性部分的组合,并且可通过简单的合成和纯化获得 。癌细胞中的线粒体膜电位比正常细胞(~-140 mV)更负(~-200 mV),与非靶向纳米粒子相比,TPP 纳米粒子从细胞质到线粒体的运输速度可提高 100 倍。这表明,在癌细胞中,改变的线粒体膜电位有助于靶向TPP纳米粒子的吸收,并通过线粒体依赖性细胞凋亡消灭癌细胞。
有许多研究使用不同的技术将 Dox 靶向至线粒体,研究人员也在不断探索和改进各种靶向策略,以优化疗效并*大限度地减少潜在缺点 。Han等人开发了TPP结合的 Dox,并证明 TPP-Dox 可逆转 MDA-MB-435癌细胞的耐药性 。Chamberlain 等人将 Dox附着到靶向线粒体的线粒体穿透肽上,并表现出显著的毒性 。刘等人将 TPP 直接结合至 Dox(TPP-Dox),以及将TPP-Dox 与透明质酸连接(HA 离子 TPP-Dox),形成超分子自组装结构,实现线粒体靶向。与游离 Dox 相比,HA 离子化的 TPP-Dox 能显著抑制*生长,延长荷瘤斑马鱼的存活期 。Hou 等人开发了负载 Dox 的 TPP 结合壳聚糖纳米粒子,并证明负载 Dox 的 TPP 纳米粒子能够特异性地破坏*细胞的线粒体,提高 HeLa 和 A549 细胞的**效率 。Khatun 等人开发了带有或不带有生物可还原二硫键的负载 Dox 的 mPEG-TPP 结合物,并表明生物可还原的结合物可诱导快速药物释放,增强线粒体摄取,比非生物可还原的结合物具有更好的*效果 。Cui 等人开发了一种线粒体和细胞核双重递送系统,可诱导 Dox 耐药癌细胞的凋亡水平升高 。Xiong 等人开发了载阿霉素的透明质酸修饰羟基磷灰石纳米粒子(HAP-HA),可激活线粒体凋亡级联并提高体内**功效。
本研究合成并表征了1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000] (DSPE-PEG2000-NH 2 )-(3-羧丙基)三苯基溴化膦 (TPP) (DSPE-PEG-TPP) 聚合物偶联物,并用其制备了无毒、pH依赖性的靶向线粒体的阿霉素 (Dox) 脂质体 (TPPL)。此外,还制备并表征了阿霉素 (Dox) 负载的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (18:0 PEG2000 PE) 脂质体 (PPL)。比较了空的和负载阿霉素的TPPL的理化性质和细胞特性,以及空的和负载阿霉素的PPL和游离阿霉素。
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