NOTA-Tetrazine，又称 NOTA-四嗪，是一种由金属螯合配体 NOTA（1,4,7-三氮杂环庚烷-1,4,7-三乙酸）与四嗪基团（Tetrazine）通过化学键连接而成的双功能化合物。它兼具两大核心功能：一是通过 NOTA 部分实现对金属离子（尤其是放射性金属）的高亲和力螯合，二是通过 Tetrazine 部分参与快速而高选择性的生物正交反应（Bioorthogonal reaction）。

化学结构与性质

NOTA 部分：

NOTA 是一种小环多胺螯合剂，分子中含三个氮原子与三个羧酸基，能与多种金属离子（例如 Ga³⁺、Cu²⁺、Al³⁺ 等）形成高度稳定的配合物。其热力学稳定常数高，配合动力学快，且在体内较难发生金属解离，是核医学、分子影像及金属药物领域常用的配体。

Tetrazine 部分：

Tetrazine 是一种含 6 个 π 电子的芳香杂环化合物，具有独特的电子缺陷性质，使其易与含有环丙炔 (trans-cyclooctene, TCO)、茚满 (norbornene) 或其他双键结构的分子发生逆电子需求的 Diels-Alder 反应（IEDDA）。

物理性质：

纯品多为淡黄色至红紫色固体，易溶于 DMSO、DMF 等极性有机溶剂，部分品种可溶于水。四嗪基团赋予其较高的光敏感性，储存时需避免阳光直射。

应用领域

放射性标记与分子影像

NOTA 能螯合 Ga-68、Cu-64 等医学影像常用的金属放射性同位素。

将 NOTA-Tetrazine 与靶向分子偶联，可用于 PET 或 SPECT 成像的放射性示踪。

Tetrazine 与预先在体内注射的 TCO 修饰抗体或小分子快速反应，实现两步法放射性标记，提高影像对比度并减少非特异性背景信号。

生物正交化学

Tetrazine 基团与 TCO 或 norbornene 等基团快速发生 IEDDA 反应，速率常在 10³ ~ 10⁶ M⁻¹·s⁻¹ 之间，是生物正交反应之一。

可用于细胞表面修饰、靶向药物递送、活体标记以及光学成像。

多模态探针

NOTA-Tetrazine 可与金属放射性同位素、荧光染料、MRI 造影剂或光声成像探针组合，构建多模态成像体系。

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