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水溶性磺酸-DBCO合成研究

发布时间：2025-07-16 作者：zyl 分享到：

文献：水溶性磺酸-DBCO合成研究

作者：张芳芳

文献链接：https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-degree-domestic_mphd_thesis/0203111209758.html

摘要

二苯并氮杂环辛炔(DBCO)是众多用于环张力促进的叠氮-炔环加成反应(SPAAC)环辛炔中平衡脂溶性和反应活性环辛炔分子,被广泛的应用于创新药物研发、生命科学及材料科学的研究中。

但由于DBCO分子中两个苯环的存在,导致整个分子非常疏水,尽管可以通过连接PEG及带有磺酸基的侧链增加整个分子的水溶性,但无法改变直接参与反应的二苯并环辛炔部分的疏水性,导致在一些应用场景中与非特异性蛋白结合,降低了分子的生物利用度。

水溶性磺酸-DBCO

因此,开发合成工艺简单、水溶的DBCO分子是具有广阔的应用前景。基于此,本论文拟合成在DBCO芳环上有季铵盐或磺酸盐取代的水溶DBCO分子,主要取得以下研究成果:

(1)以合成DBCO的中间体二苯并环辛烯和二苯并二溴环辛烷为原料通过直接磺化引入磺酸基,但筛选了多个底物和多种磺化反应条件均未成功,其原因可能是芳环的活性不够,由于活性更高的磺化试剂发烟硫酸被管制,因此我们只能尝试在芳环上引入活化基团,通过提高芳环亲电取代反应活性来实现磺化。

(2)以3-甲氧基苯甲酸和3-甲氧基苯胺为原料,通过4步反应合成了芳环上有两个甲氧基取代的二苯并环辛烯酮90。将化合物90脱甲基并转化为相应的三氟磺酸酯后,我们尝试用金属催化的方法引入二乙胺,随后再转化为季铵盐。但尝试多个胺化反应条件,均未成功。

(3)以3-二甲胺基苯胺和3-二甲胺基苯甲酸为原料,通过4步反应合成了芳环上带有两个二甲胺基取代的二苯并环辛烯酮。在紫外光的照射下,脱掉一氧化碳,得到了芳环上带有两个二甲胺基取代的二苯并环辛炔112,但该产物收率太低,没有实用价值。

(4)以芳环上有两个甲氧基取代的二苯并环辛烯酮97、121为原料,在氯磺酸/二氯甲烷的条件下,分别以80%和75%的收率得到了单磺化产物114和122。随后,在365 nm紫外灯照射下脱掉一氧化碳,进一步水解得到了磺酸-DBCO-COOH 117和磺酸-DBCO-amine 124。这两个磺酸修饰的DBCO分子具有好的水溶性。

此外,动力学、稳定性以及生物正交性实验表明该类分子具有和DBCO相当的反应速率、稳定性和生物正交性,具有广阔的应用前景。