文献：DLin-MC3-DMA 与 ALC-0315 将 siRNA 递送至肝细胞和肝星状细胞的比较

链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00033

作者：弗朗西斯卡·费拉雷索艾米·W·斯特里尔丘克李金铨劳伦·G·普尔詹姆斯·P·卢因迪克克里斯蒂安·J·卡斯特鲁普

节选：

可电离阳离子脂质对于脂质纳米粒 (LNP)在体内高效递送 RNA 至关重要。DLin-MC3-DMA (MC3)、ALC-0315 和 SM-102 是目前仅有的获批用于 RNA 疗法的可电离阳离子脂质。ALC-0315 和 SM-102 是结构相似的脂质，用于 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗，而 MC3 用于 siRNA 疗法，以敲低肝细胞中的转甲状腺素蛋白。肝细胞和肝星状细胞 (HSC) 是 RNA 疗法特别有吸引力的靶点，因为它们合成多种血浆蛋白，包括那些影响血液凝固的蛋白。虽然 LNP 优先在肝脏中积累，但评估不同可电离阳离子脂质将 RNA 递送至不同细胞群的能力，对于设计肝毒性*小的 RNA-LNP 疗法至关重要。本研究直接比较了含有ALC-0315或MC3的LNPs对肝细胞中凝血因子VII (FVII) 和造血干细胞(HSC)中ADAMTS13的敲低效果。在小鼠中，以1 mg/kg siRNA剂量给药，与含有MC3的LNPs相比，含有ALC-0315的LNPs分别使FVII和ADAMTS13的敲低效果提高了2倍和10倍。高剂量（5 mg/kg）的ALC-0315 LNPs增加了肝脏毒性标志物（ALT和胆汁酸），而相同剂量的MC3 LNPs则没有。这些结果表明，ALC-0315 LNPs在小鼠肝细胞和造血干细胞中实现了强效的siRNA介导靶蛋白敲低，尽管在高剂量后仍可观察到肝脏毒性标志物。这项研究提供了初步的比较，可能为开发具有*大疗效和有限毒性的可离子化阳离子 LNP 疗法提供信息。

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