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RGD分子影像在肺癌的研究现状与进展

发布时间：2023-03-21 作者：zhn 分享到：

摘要：肺癌是国内外常见、死亡率高的恶性**之一。持续的新生血管生成是恶性**的特征，是**增殖、浸润、复发和转移的基础，也是目前肺癌生物学**热点之一。**血管生成过程中，整合素的作用至关重要。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp, RGD）肽能特异地与整合素结合，应用放射性核素标记的RGD分子探针，可使**血管显像，能反映**血管的变化。本文对近年来国内外RGD肽的肺癌显像研究进展进行综述。

2013年中国**年报[1]显示，恶性**发病率**位的是肺癌。而且肺癌的发病率和死亡率将继续快速攀升，每年死于肺癌的患者比**、结肠、前列腺、胰腺癌的总和都要多。肺癌中80%是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），术后总的5年生存率仅为20%-40%[2]。现阶段对于它的**，已经形成了一系列多学科综合**方案。近年发展的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp, RGD）示踪剂通过与**新生血管高表达的αvβ3整合素特异性结合，可以实现无创、立体、动态的血管生成显像，从而在血管生成方面显示肺癌的生物学特性。本文就RGD分子影像的肺癌研究进展进行综述。

一. 肺癌与血管生成
血管新生是指毛细血管从已存在的血管周围生成的过程，包括细胞、可溶性因子和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）物质间的广泛作用。1971年，Folkman提出“**的生长、侵袭和转移都依赖于**血管生成”的观点。不断扩张的新生血管网为**细胞提供生存所必需的营养并清除其代谢产物，如果血管生成受阻，没有足够血供，**的生长将不会超过3 mm。因此，**被认为是一种血管生成依赖性疾病。在**的发生发展过程中，持续无规则的新血管生成加速了疾病发展。

**区血管密度可达正常组织血管密度的50倍-200倍，且在结构、功能以及分子水平上与正常血管存在明显差异[3]，临床上高密度血管生成的**患者预后一般较差。肺癌是**的血管依赖性病变，与其他实体**一样，血管的生成与肺癌的发生、生长及转移密切相关。目前已分离和纯化了20多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子/受体（vascular endothelial growth factor/VEGF receptors, VEGF/VEGFRs）及其他相关的生物信号分子、蛋白质（如αvβ3、Endoglin-CD105等）在肺癌血管生成中具有重要的、乃至中枢核心的调节作用，已经成为肺癌诊断与**的重要靶点[4]。

二. 整合素αvβ3与RGD肽
整合素为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是一组广泛存在的跨膜糖蛋白，此异二聚体由一个α链和一个β链以非共价键结合而成。**已发现20种不同的α链（120 kDa-185 kDa）和11种不同的β链（90 kDa-110 kDa），至少组成20余种不同的整合素亚型。其中，αvβ3、αvβ5、αvβ1与RGD序列的关系密切。

20世纪80年代初期，人们从ECM中分离出大量的糖蛋白。大多数ECM糖蛋白在细胞粘附中起着重要作用，因此，称为粘附蛋白。不少粘附蛋白分子中含有RGD三肽序列。自从1984年Pierschbacher和Ruosluherci报道纤维蛋白原中所含的RGD三肽序列为细胞识别位点以来，RGD肽及其衍生物就成为各国学者关注与研究的热点之一。RGD短肽广泛存在于生物体内，具有分子量小、受分散有关的剪切力和有机溶剂影响较小的优势，是整合素与其配体蛋白相互作用的识别位点，介导细胞与胞外基质及细胞间的粘附作用，同时具有信号传导功能，从而介导许多重要的生命活动。

整合素在正常血管内皮和上皮细胞很少表达，但在肺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤、**癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体**细胞表面有高水平的表达，而且在所有**组织新生血管内皮细胞膜有高表达[5]，提示整合素αvβ3在**生长、侵袭和转移过程中起着关键作用。与正常组织相比，**细胞或**微环境中高表达的受体，为放射性标记的受体特异性肽非侵入性地发现**提供了分子基础。因此，放射性标记的整合素αvβ3特异性靶向RGD肽，对肺癌进行核医学显像，对其早期发现和非侵入性地监测肺癌血管生成的状态有很大的潜力，能够达到早期诊断和**目的。

在多种针对血管为靶点的****中，整合素αvβ3受到广泛的关注。测定**组织中整合素αvβ3受体的表达水平，有助于评价**的生长状况和侵袭性。研究表明，**细胞αvβ3的表达与恶性**的浸润转移能力等恶性表型有关[6]，整合素αvβ3的表达水平可以作为判断一些恶性**的预后指标[7]。

三. RGD血管生成分子影像
对**血管生成状态的**评估能够反映组织微环境状况及生物学形态，评价**组织对**的反应。以往认为微血管密度（microvessel density, MVD）计数是评价**内血管生成情况的“金标准”，它是**标本免疫组化染色后测定的新生血管内皮细胞数目。但其属于创伤性检查，并且受到取材部位的影响，不能反映活体血管情况及抑制**血管生成的疗效[8]，加上其测定方法复杂，使得MVD计数在临床应用中有较大局限性。

近年来快速发展的分子影像学成像方式在很大程度上克服了这些缺点，它将传统显像技术和新的分子显像探针结合，可监测不同阶段**发展，是一种能在活体快速、实时、无创、准确反映**全貌的影像学方法。**血管生成的显像以及抗**血管生成**效果的评价为其研究的重点，同时，既往的相关研究[9]也从一定程度上证实了肺癌的RGD血管生成显像与免疫组化染色及放射自显影有着良好的相关性。

利用放射性核素标记的RGD多肽作为整合素αvβ3的分子探针，是近些年来核医学研究的热点，已应用于**显像与**研究。放射性核素标记的RGD示踪剂与**新生血管高表达的αvβ3整合素的靶向显像，是目前应用前景好的**血管生成分子影像学方法。