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新型NIR-II有机小分子染料（LZ-1105）用于动物血流动态成像

发布时间：2021-11-11 作者：zhn 分享到：

新型NIR-II有机小分子染料（LZ-1105）用于动物血流动态成像

描述：

Real-time monitoring of vessel dysfunction is of great significance in preclinical research. Optical bioimaging in the second near-infrared (NIR-II) window provides advantages including high resolution and fast feedback. However, the reported molecular dyes are hampered by limited blood circulation time (~ 5-60 min) and short absorption and emission wavelength, which impede the accurate long-term monitoring. Here, we report a NIR-II molecule (LZ-1105) with absorption and emission beyond 1000 nm. Thanks to the long blood circulation time (half-life of 3.2 h), the fluorophore is used for continuous real-time monitoring of dynamic vascular processes, including ischemic reperfusion in hindlimbs, thrombolysis in carotid artery and opening and recovery of the blood brain barrier (BBB). LZ-1105 provides an approach for researchers to assess vessel dysfunction due to the long excitation and emission wavelength and long-term blood circulation properties.

【研究背景】

维持血液循环系统于良好的工作状态，是生物机体得以生存的基本条件，因此对血液循环系统进行实时监控具有重要意义。在血流监控过程中，不仅需要在单个时间点进行的静态成像，更需要对其实现实时无创的动态监控。与传统的近红外窗口（780-900 nm）相比，近红外二区（NIR-II; 1000-1700 nm）光学生物荧光成像技术可实现更高的信噪比和生物组织穿透深度。而有机分子探针由于具有相对分子量较小，易于代谢，生物毒性低等优势，对于未来的生物医用转化具有较大的潜力。目前虽然有机NIR-II荧光探针已经被广泛报道用于活体成像，然而由于其血液循环半衰期较短（约5-60分钟），无法实现对血液循环系统的动态连续监测。

【成果简介】

科研团队以2-苯基吲哚等为原料，通过两步反应可高产率（90%）合成吸收和发射波长均大于1000 nm的水溶性近红外成像探针LZ-1105。该分子内芳香母核上扭转的吲哚环提供了较大的空间位阻，端基上含有的四个磺酸根基团进一步赋予了LZ-1105较高的水溶性。同时，该团队利用密度泛函理论解释了LZ-1105有机小分子的电子特性和类似化合物LZ系列分子的光谱差异及规律，为NIR-II有机小分子探针的设计与合成提供了新思路。动物实验证明此分子探针可特异性与血液中的纤维蛋白原结合形成复合物，从而具有较长的血液循环时间（半衰期为3.2小时），可用于实时动态监测小鼠下肢血管缺血再灌注，动脉血栓的溶栓过程以及血脑屏障的开启和关闭等生理变化。

图一、LZ-1105的光学特性及其与ICG体内近红外成像的对比

（a）LZ-1105的合成路线。

（b）LZ-1105在PBS中的归一化吸收和荧光强度。插图：LZ-1105（10 μM）在PBS中的NIR-II荧光图像。

（c）LZ-1105和ICG在1064 nm和808 nm激光激发下的荧光强度。插图：小鼠血液中LZ-1105和ICG的NIR-II荧光图像。

（d-e）（d）、LZ-1105和ICG的NIR-II图像、归一化信号强度和半峰宽对比。

（f-j）用LZ-1105或ICG注射裸鼠（脑）和脱毛ICR小鼠（n = 3）（淋巴系统和后肢）脑（f）、后肢（h）和淋巴系统（j）的无创NIR-II荧光图像。

（g-k）沿脑（f）、后肢（h）和淋巴系统（j）红色虚线的荧光强度分布（点）和高斯拟合（线）。

图二、LZ-1105和ICG的药代动力学和血液滞留

（a-c）静脉注射LZ-1105和ICG后，小鼠身体（a）、大脑（b）和后肢（c）的不同时间NIR-II成像。

（d）LZ-1105和ICG给药小鼠在（b）和（c）的黄蓝虚线处的相应信号背景比（SBR）随时间变化。

（e）LZ-1105和ICG给药小鼠的血液循环（%ID g−1）随时间变化。

（f）LZ-1105小鼠24小时内尿累积排泄曲线。

（g）LZ-1105和ICG在不同激发和长通滤波器下的NIR-II信号强度。

（h）用20 oC恒温滴定量热法（ITC）测定了LZ-1105和ICG与牛血清白蛋白（BSA）和牛纤维蛋白原的结合参数。

图三、后肢缺血再灌注的实时NIR-II成像

（a）缺血再灌注过程示意图。

（b）如图所示，在不同时间点用LZ-1105进行缺血再灌注的NIR-II生物成像。

（c）分别在被夹住1、4、8和12 h后，作为时间函数的前、中和结束位置处的血流所经过的相应距离。

图四、颈动脉溶栓过程的实时NIR-II成像

（a）溶栓过程的示意图。

（b）LZ-1105在重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）注射的不同时间点对颈动脉进行NIR-II生物成像。

（c）在溶栓过程中恢复血流量与时间的函数关系。

图五、实时无创NIR-II成像监测血脑屏障的开启和关闭

（a）用于监测BBB开启和恢复的NIR-II成像设置的示意图。

（b）不同时间点（n = 3）聚焦超声（FUS）和微泡处理前后小鼠脑的NIR-II图像。

（c-d）绿色和紫色圆圈对应的归一化平均信号强度随时间的变化。

【结论展望】

总之，这项工作描述了一种小分子有机LZ-1105，以实现快速、无创、高分辨率和实时的血管动力学成像。LZ-1105具有长时间的血液循环和NIR-II窗口的激发和发射，可用于动态血管过程的静态或持续成像，包括后肢缺血再灌注、颈动脉溶栓和小鼠BBB的暂时开启和恢复。该方法可用于动态发现和监测更多的血管相关现象，为小动物血管相关疾病的发病机制提供新的研究手段。