抗生素耐药性是**医疗卫生领域的重大难题，新型抗生素的匮乏和新的耐药机制的出现及其**化的蔓延更是令耐药问题进一步恶化。多粘菌素是被视为**多重耐药性革兰氏阴性菌感染“最后一道防线”的抗生素，但是其耐药性的出现和传播表明人类即将进入无药可用的“后抗生素时代”（尤其是对革兰氏阴性菌）。多种抗生素或者抗生素/非抗生素类药物的联合**是克服细菌耐药性的一种主要研究手段，但是已经报导的联合**方案仍然存在针对的耐药机制单一或者毒性增加等问题。因此，如何在不提高药物毒性的前提下逆转细菌对抗生素的耐药性是具有重大研究价值的**性难题。

近日，中山大学药学院（深圳）丁鑫副教授及其合作的研究团队报道了一种可**增强抗生素抗菌活性并逆转多重耐药性革兰氏阴性菌的耐药表型的大分子化合物。该大分子化合物是由胍基官能团修饰的聚碳酸酯（pEt_20），具有**的生物安全性和广谱杀菌功能(Nature Communications 2018, 9, 917)。在前期研究工作的基础上，团队进一步发现此类大分子能够在不破坏细菌细胞膜的情况下与胞内的蛋白质和核酸结合，于是提出将其与抗生素联用，以克服细菌的抗生素耐药性。研究发现pEt_20能够使得多种不同类型的抗生素（包括阿奇霉素、庆大霉素、亚胺培南、四环素、多粘菌素等）对多重耐药性革兰氏阴性菌（鲍曼不动杆菌）的低**浓度（MIC）从耐药范围降到敏感范围，表明pEt_20能够逆转细菌对多种不同类型抗生素的耐药表型。

pEt_20不仅能够提高传统针对革兰氏阴性菌的抗生素对耐药菌的抗菌活性，而且还能够**程度地提高抗肺结核药物利福平和抗风湿类药物金诺芬这两种原本并不用于**革兰氏阴性菌感染的药物的抗菌功能。研究表明在与pEt_20联用后，这两种药物的MIC均降低了511倍。更为重要的是，pEt_20能够逆转鲍曼不动杆菌对利福平的耐药性，降低利福平对其耐药菌的MIC和MBC（低杀菌浓度）分别高达2.5×105倍和4095倍。研究团队进一步利用多重耐药性鲍曼不动杆菌引起的小鼠血液感染模型证明了这种联合疗法的**性，**程度地提高了感染小鼠的生存率并降低了血液内的细菌浓度。而且体内实验也表明该药物组合在**杀菌浓度的剂量下并不会产生系统毒性。此项研究为多重耐药性革兰氏阴性菌感染提供了新的**思路。

此项研究成果近期发表在国际顶尖期刊Advanced Science（IF：15.840），中山大学药学院(深圳)的丁鑫副教授是论文的**作者，袁佩妍副教授和博士生赵会敏对此项研究做出了重要贡献，杨义燕教授和James L. Hedrick教授为文章的共同通讯作者。此项研究工作还得到了国家自然科学基金委员会、新加坡科技研究局生物工程和纳米技术研究院、美国IBM Almaden研究中心、 新加坡科技研究局基因组研究院、新加坡-MIT联合科研中心的支持以及中山大学医学院田国宝教授的帮助。

来源：中山大学

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001374

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