选择性提高Th1类免疫反应的糖脂化合物分子设计、合成及机制探索
发布时间：2020-08-28 作者：harry 分享到：
探究具有选择性Th1免疫反应激活特性的免疫佐剂对于**、感染及免疫疾病的**都具有重要意义。KRN7000是一种被广泛认可并具有成药潜力的α-GalCer类Th1免疫反应激活剂，其**作用机制为：其能够与抗原提呈细胞表面的CD1d分子直接结合，进而将α-GalCer-CD1d复合物提呈给iNKT细胞的TCR受体以形成CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物，诱发iNKT细胞活化表达大量的Th1、Th2以及Th17类炎性因子。但是由于α-GalCer对Th1和Th2免疫反应的选择特异性不强，限制了其临床应用。研究发现改变α-GalCer的结构，能够**影响炎症因子的表达类型，但是尚缺乏能指导α-GalCer类分子设计以实现Th1或Th2选择性免疫调控的规律。
中国科学院生态环境研究中心杜宇国研究员和刘思金研究员团队，针对CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物结合域的结构特点，通过改造有机小分子的结构调控结合域的疏水—亲水能力，能够实现保持CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物稳定性前提下，增强CD1d/α-GalCer结合能力的目的，选择性增强Th1类细胞因子释放的能力，进而增强其抗**的活性。接着，团队成员基于糖化学手性模板，通过在糖苷键鞘胺醇侧链恰当位置引入双羟基基团，成功合成了多手性的糖脂类化合物α-GalCer-diol。进一步的细胞和动物实验验证了上述发现的合理性，证实α-GalCer-diol能直接诱导树突状细胞和**CD1d-iNKT轴的激活，其与CD1d受体的结合力**强于**的KRN7000化合物。同时发现，α-GalCer-diol能诱发小鼠体内CD11b阳性细胞数量增加，并活化表达Th1型炎性因子，二者共同作用，**提高α-GalCer-diol诱导的机体Th1型免疫反应，并在小鼠黑色素瘤模型试验中呈现出强的抗**转移活性。 该研究克服了α-GalCer在应用中非选择性诱导抗炎/促炎症反应因子表达的缺点，新合成的α-GalCer-diol具有临床应用潜能，对新型抗**等**的研发具有很好的指导意义。相关结果发表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202000609)上。
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