如今，细菌作为一种生物体，其代谢产物可以直接发挥重要的抑**作用。同时，对细菌进行基因改造可以生产靶向性抗****，以满足临床需求。此外，细菌由于其表面上存在大量化学基团而易于化学修饰。因此，基于细菌的多功能****平台有望解决****中的重大挑战。近年来，利用光热剂将光能转化为热量以消融**的光热疗法（PTT）取得重大突破，但是惰性光热剂的靶向能力差和固有的**耐热性限制了其应用。所以，开发基于细菌的PTT可以提供特殊选择，以解决PTT中**靶向能力和耐热性的问题。

然而，仅仅增强光热剂的**靶向能力，顽固**细胞的固有耐热性仍可能限制PTT效果。**的耐热性主要由于热休克蛋白（HSPs）可以保护抗凋亡和保护细胞蛋白免于变性，从而防止细胞死亡。众所周知，HSPs的表达依赖于源于线粒体的三磷酸腺苷（ATP）的能量供应。由于线粒体编码的基因有助于真核细胞耐热性的演变，因此可以通过代谢和遗传方式干扰线粒体功能从而干预**细胞的耐热性。沸石咪唑构架90（ZIF-90）的金属有机构架（MOF）可能适合用作针对线粒体干扰的线粒体靶向**的载体。因此，将自矿化细菌与破坏线粒体的ZIF-90封装**偶联将是解决PTT中**靶向和**耐热挑战的**策略。

基于此，武汉大学张先正教授（通讯作者）团队报道了一种自矿化的光热细菌（PTB），通过利用电化学活性细菌Shewanella oneidensis MR-1（S. oneidensis MR-1）将四氯化钯酸（Na₂PdCl₄）还原成细菌细胞表面的钯纳米颗粒（Pd NPs）。由于细菌的特性，PTB具有很好的**靶向能力。此外，由于掺入了Pd NPs光热剂，PTB还有望在近红外（NIR）区域具有**的光热性能。为了提高PTB的PTT效率，作者进一步合成了负载有光敏剂亚甲基蓝（MB）的ZIF-90（ZIF-90/MB），并在PTB的表面上共轭，通过酸敏感亚胺键制备PTB@ZIF-90/MB。当PTB@ZIF-90/MB到达酸性**部位时，由于酸敏感的亚胺键断裂和ATP诱导的ZIF-90框架降解，ZIF-90/MB会从PTB表面脱落并选择性的在线粒体释放MB，而MB在光照下会产生单线态氧（¹O₂）。因此，经过修饰的ZIF-90/MB通过破坏线粒体氧化还原平衡而导致线粒体功能障碍，**产生ATP并下调HSPs的表达。总之，基于PTB的PTB@ZIF-90/MB光热**平台使得PTT具有选择性靶向**和****耐热性的优点，取得了**的****效果。研究成果以题为“Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy”发表在国际**期刊Adv. Funct. Mater.上。

图二、ZIF-90和ZIF-90/MB的表征

（A）ZIF-90（A1）和ZIF-90/MB（A2）的SEM图像；

（B）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的PXRD图；

（C）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的紫外可见吸收光谱；

（D）用ATP处理的ZIF-90/MB和ZIF-90/MB的PXRD图；

（E）ATP处理后的ZIF-90/MB的SEM图像；

（F）ZIF-90/MB与线粒体在3T3细胞和CT26细胞中的共定位研究以及相应的区域放大图；

（G）在不同浓度的ZIF-90/MB水溶液中，SOSG的荧光增加特性；

（H）在不同时间照射的3T3细胞和CT26细胞中使用DA-DCFH检测¹O₂；

（I-J）在3T3细胞和CT26细胞中用ZIF-90/MB处理后，在有无光照的情况下，使用JC-1染料监测线粒体膜电位和相应流式细胞仪检测；

（K）在有无光照的情况下，ZIF-90或ZIF-90/MB处理后的相对ATP量；

（L）WB试验用于在不同处理后检测HSP70和HSP90的表达；

（M-N）ZIF-90或ZIF-90/MB处理（有无光照）后， 3T3细胞和CT26细胞的细胞毒性。

图四、PTB@ZIF-90/MB的体内**靶向测试

（A）观察小鼠体内DIR荧光研究PTB@ZIF-90/MB的**靶向能力；

（B）观察RhB荧光研究ZIF-90的**靶向能力和ZIF-90与PTB的共定位；

（C-D）小鼠中PTB@ZIF-90/MB的光热性质研究和相应的温度定量。

图五、PTB@ZIF-90/MB的体内****

（A）PTB@ZIF-90/MB对CT26小鼠皮下**模型的**过程；

（B）17 d内不同**方法的**生长情况；

（C）在第17 d的不同**后收获的**；

（D）在不同**组中HSP70和HSP90的**H＆E染色、TUNEL测定和免疫荧光染色；

（E）在不同**组中观察到的40 d内的小鼠存活曲线；

（F）小鼠体重17 d内改变。

（G）在第1 d和第7 d血浆中CRP和PCT的浓度变化；

（H）在静脉注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，不同组织的主要血细胞浓度；

（I）静脉内注射PTB @ ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，肝功能相关酶ALT、AST和GGT的浓度；

（J）在静脉内注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，肾脏功能相关的尿素、谷氨酸和CRE底物浓度。

综上所述，作者开发了PTB@ZIF-90/MB的生物杂交型光热**平台，该平台具有良好的**靶向能力和增强的光热**消融能力。此外，生物安全性评估表明，PTB@ZIF-90/MB不会引**显的组织损伤和严重的炎症反应。该工作展示的PTB@ZIF-90/MB**平台有望解决传统光热剂**靶向能力差和**耐热性的问题。

文献链接：

Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy. (Adv. Funct. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adfm.201909806)