PROTAC（Protein-Targeting Chimeric Molecules）的发展历程可以分为几个关键阶段：

2001年，Crews和Deshaies团队报道了第一个PROTAC分子PROTAC-1，这是基于肽段的PROTAC，旨在靶向降解蛋氨酸氨肽酶2(Met AP-2)。这一阶段的PROTAC技术以多肽为配体，虽然成功靶向了Met AP-2、雄性激素受体(AR)、雌性激素受体α(Erα)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)等靶点，但存在活性较差和细胞渗透性不佳的问题。

2008年，Crews课题组设计合成了第一个小分子PROTAC PROTAC_AR，这是基于小分子的PROTAC，由靶向MDM2 E3泛素连接酶的小分子抑制剂nutlin和AR小分子配体以及中间的PEG Linker构成。这一阶段的PROTAC技术由于小分子配体的发现而取得了突破，成功靶向了CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶。

随后，科学家们开发了以CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP E3泛素连接酶配体的各种小分子PROTACs，并成功靶向了细胞视黄酸结合蛋白Ⅱ(CRABP-Ⅱ)、ERα、TACC、BCR-ABL、BRD4、TBK1、AR等靶点。

最近，Arvinas公司研发的ARV-110和ARV-471两个PROTAC分子已经进入临床Ⅰ期实验。

此外，PROTAC技术的发展也带来了新的技术和方法，例如光控PROTAC、抗体-PROTAC偶联物、抗体类PROTAC等。

这些技PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）技术是一种新兴的药物开发策略。随着对PROTAC技术的研究不断深入，其发展主要体现在以下几个方面：

改进的设计和构建：研究人员不断改进和优化PROTAC分子的设计，包括优化连接体的长度、化学性质和柔软度，以及选择更有效的E3连接酶配体和作用头，以提高PROTAC的降解效率和选择性。

多靶点治疗：PROTAC技术可以用于同时降解多个蛋白质，这为治疗多靶点疾病提供了新的可能性。

药代动力学和安全性研究：研究人员正在研究PROTAC的药代动力学特性和安全性。

靶向特定疾病：PROTAC技术被广泛应用于治疗多种疾病。

合作伙伴关系和临床试验：许多生物技术公司和制药公司已经开始与学术界合作，共同开发和推进PROTAC技术。一些PROTAC分子已经进入临床试验阶段。

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