PROTAC（Protein Degrader with Tagged Covalent E3 Ligands）技术是一种通过招募细胞内的E3泛素连接酶来降解特定蛋白质的方法，它具有多种优势，如作用范围广、活性高、选择性好、安全性高和耐药性低。然而，这种技术也存在一些局限性:

靶点选择性差：某些蛋白质缺乏可结合位点或酶活性位点，使得它们对PROTAC技术不敏感。

难以成药。开发PROTAC分子比传统小分子更困难，因为它们需要与靶蛋白和E3连接酶结合。

活性低：PROTAC技术可能不容易降解多种类型的蛋白质。

尽管PROTAC技术具有革命性的潜力，其在药物研发中的应用仍面临挑战，需要进一步的研究和优化。包括：

特异性：虽然PROTACs可以被设计为特异性地降解目标蛋白质，但在实际应用中仍可能存在对其他蛋白质的非特异性影响。

细胞外稳定性：PROTACs通常具有较大的分子量和复杂的结构，这可能影响其在体内的细胞外稳定性和药代动力学特性。

药代动力学：PROTACs的药代动力学特性可能受到其分子结构和组成的影响，因此需要进一步的研究来优化其药代动力学性质。

靶向选择性：在设计PROTACs时需要选择合适的目标蛋白质和E3连接酶，以确保靶向选择性。然而，对于某些蛋白质，特别是“无法药物化”的蛋白质，可能存在挑战。

耐药性：类似于其他治疗方法，长期使用PROTACs可能导致耐药性的发展。

临床转化：虽然PROTAC技术在实验室研究中表现出很大潜力，但其临床转化仍面临许多挑战，包括药物安全性、合成成本和制备工艺等方面。

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