可控氘标记对研究N-烷基类药物的代谢动力学、新药发展的意义

利于半导体光生电子-空穴氧化还原中心协同激活氘标记的水和醇，并以此为绿色、安全的组合型“烷基化”试剂，实现了胺类药物相关分子温和、可控的N-位氘代烷基化反应。得益于水和醇协同激活机制，通过调节同位素标记水和烷基醇的组合模式，实现了药物N-烷基位点氘原子个数**控制，从而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和  -13CH3等多种同位素标记N-烷基类药物。该策略具有条件温和、产率高（高达96%）、氘代率高（多数>95%），易规模化制备，官能团广谱兼容且同位素标记可控等特性。

稳定同位素标记在合成化学，质谱分析和生命科学等领域都具有重要的用途。对于稳定同位素氘标记**而言，由于C-D键相比于C-H键更加稳定，氘代**在生物体内由代谢酶，如细胞色素P450(CYP) 、单胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代谢过程可能会大幅减慢或者中止，影响**吸收、分布、代谢、排泄等特性，从而带来许多临床益处，例如延长**半衰期、降低代谢负担、减低药物副作用等。

目前，市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构，因此实现N-烷基位点药物、可控氘标记对研究N-烷基类的药物代谢动力学、新药发展等具有重要意义。

目胺类化合物N-位引入氘甲基的传统方法主要依赖于使用剧毒的CD3I或条件苛刻的N-CO2R/LiAlD4还原法。上述两类氘代试剂价格昂贵、运输和存储的危险性很高、使用过程中氘标记个数无法控制等。因此，急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备N-烷基类氘代**。

水分解制氢技术日趋成熟，但与传统化石能源制氢技术相比成本尚不具备优势。发展水分解制氢与原位用氢技术，提高输出端产品附加值是解决上述问题的思路之一。近年，苏陈良教授课题组聚焦光（电）催化水分解技术催化调控与应用研究，基于水分解技术提出并实现了以重水为氘源的转移氘化反应，制备了一系列高附加值化学品及医药活性分子:如基于重水裂解技术的碳卤键光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烃、炔烃高选择性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、电化学窗口指导的电催化惰性碳溴键选择性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等。基于上述基础，针对N-烷基类氘代**可控制备瓶颈问题，以具有合适氧化还原窗口（对比SCE约+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮为半导体光催化材料，利用光生空穴的强氧化能力氧化醇（或氘标记醇）使生成醛，并与胺缩合转化为亚胺中间体，利用光生电子还原质子提供还原氢[H]/[D]（被助催化剂钯所稳定）用于还原亚胺，制得氘标记的N-烷基类化学品和**。通过调节氘代水和烷基醇的组合实现了在胺类化合物N-位点可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能团，从而**合成稳定同位素标记可控的N-烷基**。

图一：**氘标记N-烷基类**；b）以氘标记甲醇和水为“组合型甲基化试剂”的半导体光催化机理；3）伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数**控制策略。

利用传统方法，目前已有多款N-烷基氘代**开发出来，部分已经进入临床阶段（图1a）。基于光催化水分解技术，在此提出以氘标记水和甲醇为新型组合型烷基化试剂，从而替代氘烷基化试剂，并实现氘标记个数**控制（图1b）。以对甲基苯胺和二苯胺为例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时，可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数**控制（**引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），实验结果也验证了图1b提出的催化机制。

上述产品仅用于科研，不可用于人体实验！