小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）的组成及作用机制介绍

Small molecule-drug conjugates，SMDC是与ADC药物极为相似的小分子偶联药物，SMDC对于大家而言相对陌生，布局企业的数量以及靶点的丰富程度与ADC也相差甚远。通俗来说，SMDC与ADC，甚至PROTAC都有相似的组成，均是由靶向分子、连接臂（Linker）和效应分子（细胞毒、E3连接酶）构成。而SMDC与ADC直接的区别就是靶向分子，ADC使用生物抗体作为药物靶向定位，SMDC则是采取小分子定向。在ADC的制备中，药物载荷与抗体之比通常不能确定，采用定点偶联技术可以实现相对准确的药物抗体比（DAR），而SMDC的小分子靶向配体和药物载荷通常都会有准确值。

SMDC具有自己的优势。SMDC药物由小分子组成，容易控制合成工艺和成本，相较于抗体**，工业化操作简单；其次，SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；并且，SMDC的分子量相较于ADC要低很多，从而在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性以及更好的体外和体内稳定性。然而，正是因为SMDC在分子构成上也与PROTAC类似，同样面临难以解决的口服制剂问题。

1. 靶向配体（Targeting ligand）

靶向配体发挥的作用类似ADC中的抗体部分。SMDC配体设计需要考虑结合亲和力、靶标选择性和化合物的大小。

SMDC的配体大小也不容忽视，由于通常已经确定了合适药代动力学的毒性载荷和接头缀合物，SMDC分子的大小会通过不同的机制影响药物向实体瘤的递送，包括渗透性。同时，低分子量的SMDC也容易被代谢，因为脱靶的**通常能够及时从体内排泄，从而减少正常细胞中的不良毒性。

SMDC的配体选择并没有ADC抗体那样直接，对于筛选合适的配体难度较大，因此，SMDC**靶标多样性并不是很丰富。

2.Linker

为了保留靶向配体的活性和载荷功效，应精心设计接头，以优化药物释放、药代动力学和药效学性质等功能。

spacer通常用作靶向配体和可裂解臂之间的连接物，并且对于SMDC维持受体结合**重要。不合适的spacer可导致不必要的分子内缔合的结合亲和力降低。此外，spacer的另一功能是改善SMDC的亲水性。以大化膜的通透性和受体亲和力。使用水溶性间隔基，例如多糖、亲水性氨基酸、PEG和肽聚糖，赋予SMDC改善的亲水性潜力。同时，如果没有基于受体的内吞作用，极性缀合物很难通过细胞膜渗透。然而，spacer的特征尚不清楚，在某些情况下，刚性结构比柔性结构要好

**的SMDC活性取决于可裂解臂（Release Linker）在穿透目标细胞后，能够以预测的裂解位点和速率从SMDC母体释放细胞毒**。因此，与ADC**一致，SMDC**同样要求在体内循环过程中的**稳定。SMDC中使用两种类型的触发方法：①使用基于二硫键的连接子是成功的方法之一；②是基于体内pH环境的差异，设计对靶细胞pH值的裂解子，如乙缩醛可以在体内酸性环境下水解。

3.载荷

小分子载荷或活性药物同样是SMDC的核心部分，对于载荷的选择也与ADC药物一样，需要考虑多个方面。**，载荷在SMDC分子的释放速率；其次，载荷的细胞活性、胞内的稳定性等，比如选择低摩尔或亚摩尔的载荷；三，高结合力以及对抗外排的潜力。总的来说，可以参考以下几项标准：

4.SMDC作用机制

在作用机制上，SMDC和ADC**也是高度一致。以靶向叶酸受体的SMDC**为例，SMDC**并不能像正常细胞吸收叶酸那用通过还原的叶酸载体通道进入细胞，而是像ADC**一样，通过与高亲和力的叶酸受体结合，以内吞形式进入细胞，然后裂解释放细胞毒性分子，发挥杀伤作用，而叶酸受体再次循环至细胞表面。

可以看出，SMDC药物与ADC药物无论是在分子构成、作用机制甚至相关药物要求方面等都有着诸多共通。因此，在SMDC药物的研发过程中，参考一些ADC药物的研发经验和方法，说不定也可以获益良多。

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