阿仑膦酸钠（ALN）脂质体的构建、性能与骨靶向药物递送研究进展
摘要
阿仑膦酸钠（Alendronate sodium, ALN）是一种高亲骨性的双膦酸盐类药物，常用于治疗骨质疏松和骨转移瘤。然而，ALN因其高亲水性与胃肠道副作用，口服生物利用度极低。脂质体作为一种经典的纳米载药系统，能显著提高ALN在体内的稳定性、靶向性与缓释能力。本文综述了ALN脂质体的构建策略、制备工艺、表征方法及其在骨组织靶向药物递送中的关键应用，旨在推动该类靶向纳米药物的临床转化。
一、阿仑膦酸钠脂质体的构建原理与策略设计
1.1 ALN的理化性质与载药挑战
分子量：249.1 Da；
结构特征：含两个磷酸基团，极强亲水性，pKa1 ~1.5，pKa2 ~2.9；
问题点：
难以跨膜运输；
易被肾脏迅速排泄；
高剂量时造成胃肠刺激和食管炎。
1.2 脂质体优势与ALN的适配性
磷脂双层可包封亲水小分子药物；
PEG修饰脂质体延长体内循环时间；
ALN独特的骨矿亲和性使其也常作为“骨靶向配体”修饰脂质体表面。
ALN脂质体既可作为载体负载ALN，也可作为表面功能化骨靶向修饰，前者为本研究重点。
二、ALN脂质体的制备方法与机制图示
2.1 制备方法
2.1.1 薄膜水化法（常规方式）
将磷脂（如DSPC）、胆固醇、DSPE-PEG等在氯仿/甲醇中混匀；
蒸发形成脂膜；
用含ALN的水溶液水化，形成多层脂质体；
通过超声或挤出形成均一的小尺寸脂质体。
2.1.2 pH梯度法（增强包封率）
利用内外相pH差异，促进ALN逆浓度梯度进入脂质体腔体，增强包载效率。
图1：ALN脂质体制备及递送机制示意图
plaintext复制编辑 [磷脂 + 胆固醇 + DSPE-PEG] ↓ 脂膜形成 ↓ 水化（含ALN） ----------------------- | 多层脂质体 | ----------------------- ↓ 超声/挤出形成均一颗粒 ↓ ▼ 脂质体注射进体内 ▼ ------------------------------------------ | PEG延长循环时间 | | ALN载于脂质体内部 | | 骨组织表面羟基磷灰石（HA）靶向吸附 | | 逐渐释放ALN于骨微环境中 | ------------------------------------------
三、理化表征手段与功能性能分析
3.1 粒径与Zeta电位分析（DLS）
粒径控制在80–150 nm范围；
Zeta电位负值较低，利于稳定性和血液兼容性。
3.2 封装率与载药量
UV法或HPLC测定ALN浓度；
封装率通常在25–40%，pH梯度法可达**>60%**。
3.3 形貌表征（TEM/SEM）
观察脂质体球形结构与膜层完整性；
多为均一单层或双层囊泡。
3.4 体外释放行为
PBS或模拟体液中进行药物释放测试；
呈现缓释释放曲线，可达48–72小时稳定释放。
3.5 稳定性与血浆相容性
4°C或37°C条件下存储观察；
PEG修饰脂质体在血浆中仍稳定悬浮，降解较慢。
四、ALN脂质体在骨靶向给药中的应用研究
4.1 骨转移癌治疗
机制：ALN可通过抑制破骨细胞FPP合酶，阻断甲羟戊酸途径，抑制骨吸收；
脂质体优势：改善药代动力学，靶向累积于骨转移灶。
典型研究示例：
Zhang et al., 2020 构建PEG化ALN脂质体用于递送顺铂，显著延长小鼠成骨转移模型生存期（P<0.01）。
4.2 骨质疏松治疗
ALN脂质体可通过静脉注射定向沉积至骨组织，替代传统口服剂型，减少胃肠道刺激；
在雌激素缺乏（OVX）模型中表现出良好的骨密度保护效果。
4.3 多功能共递送系统开发
共载药物：ALN + DOX、ALN + BMP-2；
多功能载体：磁性脂质体、光敏脂质体（ALN@Liposome@ICG）；
联合治疗策略：光热+骨靶向、化疗+骨再生等。
五、优势、局限与未来展望
5.1 技术优势
显著提高ALN体内稳定性与生物利用度；
明确的骨靶向作用；
可实现多药协同递送与成骨调控。
5.2 局限性
ALN高亲水性仍然限制包封率；
长期PEG修饰存在“抗PEG抗体”风险；
组织穿透性有限，难以进入致密骨皮质层。
5.3 未来展望
开发pH响应性/酶响应性脂质体以适应骨病特异微环境；
构建双功能表面修饰系统（如ALN + RGD）增强内皮穿透；
推动脂质体-水凝胶/纳米骨架复合系统用于骨修复与药物缓释双重功能。
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