文献:白蛋白包被脂质体中意外的加速血液清除现象
链接:https://jnm.snmjournals.org/content/62/supplement_1/1265.abstract
作者:全美妍、李宇升、林亨俊
节选:
目的: 用聚乙二醇 (PEG) 对纳米材料进行表面改性,即聚乙二醇化,是提高纳米药物稳定性和循环半衰期的一种广泛应用的策略。然而,在重复注射聚乙二醇化纳米材料的过程中观察到加速血液清除 (ABC) 现象,导致体内血液循环下降。为了克服聚乙二醇化脂质体 (PEG-lipo) 的 ABC 现象,可以考虑使用重组人血清白蛋白 (rHSA) 涂层,因为它是体内最丰富的蛋白质,且不具有免疫原性。然而,我们在重复注射 rHSA 涂层脂质体 (rHSA-lipo) 后观察到了意想不到的 ABC 现象,其程度比 PEG-lipo 更严重。
方法: 制备PEG-lipo和rHSA-lipo,研究ABC现象( S1)。采用薄膜水化法制备PEG-lipo和马来酰亚胺-PEG-lipo(MAL-lipo),摩尔比为DPSC:胆固醇:DSPE-PEG(或DSPE-PEG-MAL)=15:5:2,经注射器滤膜和PD-10柱纯化。加入NOTA修饰的DSPE-PEG(2K)进行放射性标记。rHSA在pH 8的磷酸盐缓冲液(PBS)中于37℃固定化2小时。再次纯化以去除过量的rHSA。64Cu标记在pH 5的乙酸钠缓冲液中进行。将64Cu标记的rHSA-lipo和PEG-lipo通过静脉注射到正常BALB/c小鼠体内,利用正电子发射断层扫描(PET)显像获取其生物分布数据。将1,1'-双十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚三羰菁碘化物(DiR)掺入脂质体1h。将DiR标记的rHSA-lipo和PEG-lipo通过静脉注射到荷瘤4T1 BALB/c小鼠体内,进行体内成像系统(IVIS)观察。
结果: PEG-lipo、MAL-lipo 和 rHSA-lipo 的流体动力学尺寸分别为 117.7±35.26nm、113.8±33.88nm 和 144.2±53.6nm( S2a)。在含有 10% FBS 的 PBS 和 RPMI 1640 中制备的 rHSA-lipo 在室温下稳定放置 7 天,尺寸无明显变化( S2b、c)。在正常小鼠的 PET 图像中, 64Cu标记的 PEG-lipo 和64Cu标记的 rHSA-lipo 均在第一次注射时表现出良好的循环。两种示踪剂在重复注射后均表现出明显的 ABC 现象,并且出乎意料的是, 64Cu标记的 rHSA-lipo的 ABC 现象比64Cu标记的 PEG-lipo 更严重(图 1)。在 4T1 荷瘤小鼠中进行的 IVIS 实验也显示出类似的结果。 PEG-lipo在第1次和第2次注射时*摄取情况相似,但rHSA-lipo在第2次注射时*摄取情况较第1次注射时显著降低(图2a)。rHSA-lipo的*/肝脏比例在第1次和第2次注射之间显著降低(从0.21±0.07降至0.052±0.01,*p<0.01,**p<0.05)(图2b)。
结论: 尽管人血清白蛋白不具有免疫原性,我们意外地发现rHSA-lipo在重复注射后可诱发ABC现象。这一有趣发现的潜在机制尚需进一步实验阐明。
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