文献：脂质纳米颗粒 (LNP) 化学特性可赋予肝脏内*的体内RNA 递送命运，从而改变癌症模型的*结果

链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00442

作者：林赛·T·约翰逊张迪周克进李桑明刘帅肖恩·A·迪利亚德卢卡斯·法比亚克苏曼塔·查特吉林玉轩丹尼尔·J·西格瓦特*

节选：

在用于 RNA 递送的脂质纳米颗粒 (LNP) 领域，人们主要关注器官水平的递送，因为这可以掩盖对*应用而言可能产生的细胞水平效应。本文，我们研究了一对具有相似物理特性的 LNP，并发现可电离氨基脂质的化学性质如何控制内源性 LNP 特性，从而影响肝脏中的细胞摄取并改变肝癌模型中的*结果。虽然大多数 LNP 在静脉注射后会在肝脏中积聚（这表明肝脏递送很简单），但在比较两种相似的 LNP 制剂（5A2-SC8 和 3A5-SC14 LNP）时，我们观察到一种意外的行为，这导致器官内 RNA 递送的不同。尽管两种 LNP 都具有相似的物理特性、体外沉默基因表达的能力、在肝脏内的强积聚性以及共同的 pKa 6.5 ，但只有 5A2-SC8 LNP 能够将 RNA 功能性地递送至肝细胞。携带FVII siRNA（siFVII）的5A2-SC8 LNPs使因子VII (FVII) 活性降低87%，而携带siFVII的3A5-SC14 LNPs在0.5 mg/kg剂量下产生的基线FVII活性水平与未处理对照组相当。蛋白电晕分析表明，5A2-SC8 LNPs可结合载脂蛋白E (ApoE)，后者可驱动肝细胞中LDL-R受体介导的内吞作用。相反，3A5-SC14 LNPs表面富含白蛋白，但缺乏ApoE，这可能导致库普弗细胞递送和肝细胞脱靶。在与肝细胞相关的侵袭性MYC驱动的肝癌模型中，携带let-7g miRNA的5A2-SC8 LNPs能够显著延长生存期至121天。由于疾病靶点以器官和细胞特异性的方式存在，RNA LNP 疗法的临床开发需要更好地理解 LNP 在器官内的细胞趋向性。我们的研究结果表明，了解 RNA 递送的细胞定位，并在选择纳米颗粒时纳入除生化和物理特性之外的更多检查点至关重要，因为 LNP 化学成分的微小变化都可能对 LNP 的生物命运和*结果产生影响。

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