20世纪70年代，Davis等报道用PEG修饰蛋白质，之后相继开展了许多PEG与蛋白质和小分子药物共价结合的研究。药物的PEG修饰即PEG化，是将活化的PEG通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机**和脂质体上。药物的PEG修饰可分为两个阶段。一阶段的修饰技术局限于应用相对分子质量低的单甲氧基PEG (<20000)。常用的修饰剂有单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯、单甲氧基聚乙二醇碳酸琥珀酰亚胺酯等，通过酯键或三嗪环将PEG与药物分子偶联，这种非特异性的不稳定连接方式使得一个**分子经常连接数个PEG分子。如单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯偶联到Lys残基侧链的ε-氨基上，由于蛋白质分子表面一般存在多个Lys残基，加之每个ε-氨基的反应活性不同，修饰产物往往是不同修饰程度及不同修饰位点产物的混合物，这些混合物一般难以分开，不易分离。因此，1代PEG修饰**通常表现出不稳定性、较大的毒性和免疫原性，生物活性、药代动力学的性质与原型**没有本质的改变。

以应用相对分子质量高(>20000) PEG修饰剂为特征的药物阶段的修饰技术具有连接稳定、定点修饰、控释等特点。因此，修饰后的药物具有高的生物活性、更好的物理及热稳定性、更高的产品均一性和纯度。这一阶段PEG修饰技术不仅成功应用于蛋白质、多肽药物的研究，在有机小分子药物和脂质体研究领域内也取得了突破性进展。

PEG与**分子的连接方式大致分为永久键合和非永久键合。前者是PEG通过化学键与**分子稳定结合，且药物分子仍能**发挥药效；后者是PEG通过化学键与药物分子间形成不稳定的结合，该类复合物往往需要在一定的pH值或某些某些酶存在的条件下，水解释放出游离药物后才能**发挥药效。小分子药物一般较少与PEG直接相连，而是通过各类连接臂相连。选择适当的连接臂种类还可达到缓慢释放、靶向释放及增大载药量等目的。通常，连接臂种类主要有4类，pH敏感型连接臂、酶敏感型连接臂、邻位促进型连接臂以及N-曼尼希碱型连接臂。

修饰的**与未修饰的**相比，往往具有以下突出的优点：(1)更强的生物活性；(2)脂质体对药物有更强的被动靶向作用；(3)更长的半衰期；(4)较低的血药浓度；(5)血药浓度波动较小；(6)较少的酶降解作用；(7)较少的免疫原性及抗原性；(8)较小的毒性；(9)更好的溶解性；(10)用药频率减少；(11)提高病人的依从性，提高生活质量，降低**费用。

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