基于PROTAC药物设计合成技术

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是一种通过诱导蛋白质泛素化并引导其降解的嵌合型小分子，其结构包括三部分：靶蛋白结合配体（warhead）、E3泛素连接酶配体（ligand）以及二者之间的连接子（linker）。与传统抑制剂不同，PROTAC通过介导蛋白质降解实现持久疗效，且不依赖于靶标蛋白酶活或通道功能，适用于“不可成药”靶点开发。其设计与合成正逐步成为靶向药物研究的重要方向。

在合成过程中，首先需选择与靶蛋白高亲和力结合的warhead分子（如JQ1用于BRD4、Nutlin-3a用于MDM2等），并通过氨基、羧基、炔基等活性基团连接合适长度与柔性的linker（如PEG链、烷基链、苯环结构等）。其次，将E3连接酶配体（如VHL配体、thalidomide衍生物用于CRBN等）偶联至linker末端，形成完整的PROTAC骨架结构。该过程通常通过逐步偶联、点击化学、固相合成等技术实现，并通过HPLC、LC-MS、NMR等手段确认纯度与结构完整性。

定制合成的关键技术点包括：

1）linker结构的长度、刚柔性对靶标降解效率的调节；

2）构建具有细胞膜通透性和代谢稳定性的分子；

3）筛选不同E3连接酶配体以适配不同组织与疾病类型。

PROTAC技术目前已成功应用于癌症、炎症、自身免疫等疾病靶点的开发，部分产品如ARV-110（靶向雄激素受体）与ARV-471（靶向雌激素受体）已进入临床试验阶段，显示出优良的药效与选择性。在未来，定制PROTAC的技术将进一步结合AI辅助设计、高通量筛选和纳米递送平台，实现个体化、高选择性、可控降解的新一代药物研发目标。

关于我们：

西安齐岳生物科技有限公司专注于荧光材料，peg衍生物、磁珠微球、蛋白、多肽、氨基酸、小分子、生物素类试剂、PEG衍生物、共聚物及光电功能材料的定制合成服务。公司拥有成熟的有机合成、生物合成与分子修饰平台，提供从结构设计、工艺开发到纯化表征的一站式定制方案。 

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