DOTA-NHS是分子影像与核药领域的核心双功能螯合原料，兼具金属离子强螯合能力与蛋白 / 抗体偶联活性，是 PET、SPECT、MRI 等影像探针的关键连接单元，直接决定探针稳定性、标记效率与成像信噪比，为精准诊断与诊疗一体化提供必需的原料支撑。

一、DOTA-NHS原料的基本信息

英文名称：DOTA-NHS ester、DOTA mono-NHS ester

中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸单 - N - 羟基琥珀酰亚胺酯

CAS 号：170908-81-3，分子式：C₂₀H₃₁N₅O₁₀，分子量：501.49

纯度：≥98%（高纯 / 影像级）结构：DOTA 大环螯合骨架 + NHS 活性酯偶联基团

核心用途：标记抗体、多肽、蛋白，螯合⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、¹⁷⁷Lu、Gd 等金属核素 / 离子，用于 PET/MRI 分子影像。

结构式：

二、DOTA-NHS 的CDMO服务全流程业务

西安齐岳生物拥有专业的CDMO服务团队，可以为客户构建从医药原辅料DOTA-NHS的工艺开发到非GMP公斤级供应的全链条DOTA-NHS服务体系，覆盖工艺开发、中试放大、杂质研究、稳定性研究、质量标准建立、非GMP公斤级供应、GMP申报及GMP供应等核心环节，各环节均建立标准化流程与严格质量管控。

1. 工艺开发（小试→可放大路线）

以影像级原料为目标，开展从实验室小试到可工业化放大的全流程工艺开发。

• 合成路线设计：采用DOTA 选择性单酰化 + 活化酯化路线，通过精准控制反应位点与反应程度，抑制双酯、多酯等副产物生成，从源头保证产物为高纯度单活性酯，满足偶联标记与核素螯合要求。路线选择优先考虑原子经济性、溶剂安全性、后处理简便性、可放大性。

• 关键工艺条件优化：系统优化反应温度、反应时间、反应体系 pH、物料投料比、滴加速度等参数；筛选缩合剂、活化剂、碱体系与溶剂体系，在提高反应转化率与选择性的同时，降低杂质生成。通过多组平行试验与正交 / DoE 设计，确定关键工艺参数（CPP）与稳健操作窗口。

• 单元操作定型：对活化、缩合、淬灭、萃取、洗涤、脱色、浓缩、结晶、干燥、粉碎、筛分等单元操作进行逐一验证与固化，明确各工序控制指标，形成步骤清晰、参数明确、可重复、可放大的标准化操作流程。

• 工艺开发目标：最终形成收率稳定、纯度可控、杂质水平低、溶剂体系友好、三废量可控的公斤级放大工艺包，为中试及工业化生产提供可靠技术支撑。

2. 中试放大（实验室→量产验证）

在小试工艺定型基础上，开展逐级规模化中试放大，完成从 “克级” 到 “公斤级” 的技术转化。

• 放大规模梯度：按照小试 → 100 g 级 → 500 g 级 → 公斤级的路径逐级放大，降低跨量级放大风险，保证工艺平稳过渡。

• 工程化关键验证：重点验证反应釜传热、传质、混合效率，确认搅拌转速、加料方式、温控精度、压力控制等工程参数；对过滤、离心、浓缩、结晶、干燥等设备的匹配性与适用性进行验证，确保各单元操作在规模化条件下稳定运行。

• 工艺稳健性与参数确认：利用中试批次数据，进一步锁定关键工艺参数区间，验证工艺在正常波动范围内的稳定性与耐用性，形成可用于生产的控制策略与偏差处理原则。

• 物料与三废核算：完成原料、溶剂、辅料的物料衡算，统计收率、损耗、回收率；对废水、废气、固废进行量化分析，形成环保与安全处置方案。

• 中试输出成果：输出完整中试批生产记录、设备选型清单、标准操作规程（SOP）、工艺风险评估报告、放大关键点与控制措施，为后续规模化生产提供完整技术文件。

3. 杂质研究（影像级质控核心）

围绕影像探针与核药原料的高安全要求，开展系统、全面的杂质研究与控制。

杂质谱全面解析对工艺全过程可能产生的杂质进行识别与归类：

• 起始原料残留：未反应 DOTA 等

• 工艺副产物：双酯、多酯、异构杂质

• 降解杂质：水解产物、氧化产物、聚合杂质

• 引入型杂质：溶剂残留、催化剂残留、重金属、无机离子、过滤吸附介质残留等

• 杂质定性与定量方法：采用 HPLC、LC-MS、GC、离子色谱、ICP-MS 等多种分析手段，完成杂质结构鉴定、来源追溯、定量方法开发，建立专属、灵敏、准确的杂质检测方法，实现对微量杂质的有效监控。

• 杂质控制与纯化策略：通过结晶优化、重结晶、萃取精制、活性炭脱色、吸附除杂、膜处理等手段，定向降低关键杂质水平；结合工艺条件调整，从反应源头减少杂质生成，实现全过程杂质可控。

• 杂质限度与标准制定：结合临床前 / 临床应用场景、ICH 指导原则、核药 / 影像原料安全性要求，科学制定杂质控制限度与可接受标准，形成完整杂质控制策略与控制档案。

4. 稳定性研究（货架期与运输保障）

针对 DOTA-NHS 易水解、对湿热光敏感的特点，开展全维度稳定性研究，支撑产品储存、运输与使用。

• 影响因素试验：开展高温、高湿、光照、氧化等强胁迫条件试验，考察产品在极端条件下的外观、纯度、有关物质、含量、水分变化趋势，明确产品敏感因素与降解路径。

• 长期与加速稳定性：考察在 -20℃、4℃、25℃ 等不同条件下开展长期稳定性与加速稳定性试验，定期取样检测关键质量属性，评估产品质量随时间的变化规律。

• 包装与相容性研究：对包装材料（棕色避光瓶、铝箔袋、真空包装）、惰性气体保护、干燥剂使用等进行相容性与保护性验证，确定最优包装形式与防护方案。

• 稳定性结论与应用：依据研究结果，确定产品有效期、推荐储存条件、运输条件、开封后使用时限、复溶后使用要求，为产品全生命周期管理提供数据支持。

5. 质量标准建立（从研发到放行）

建立符合研发、申报、生产放行全场景需求的质量标准与分析体系。

• 标准制定：依据遵循 ICH Q3 系列指导原则、国内外药典通则、核药 / 影像诊断原料相关要求，结合产品自身工艺与稳定性特点，建立科学、合理、可执行的质量标准。

• 全项质控指标覆盖：性状、鉴别、水分、pH 值、纯度、有关物质、含量、溶剂残留、重金属、催化剂残留、内毒素（按需）、微生物限度（按需）等，实现从理化到安全的全方位控制。

• 分析方法开发与验证：对 HPLC、GC、卡尔费休水分测定、ICP-MS 等关键分析方法进行全面验证，包括专属性、线性、范围、精密度、准确度、检测限、定量限、耐用性等，确保方法可靠、数据可比。

• 输出文件：形成正式质量标准（STP）、成品检验规程（SOP）、分析方法验证报告、标准品 / 对照品使用方案，支持产品放行、内部质控与外部申报。

6. 非 GMP 公斤级稳定供应

面向临床前研究、早期探针开发、工艺摸索，提供高纯度、批间稳定的非 GMP 规模化供应。

• 生产与批量：具备百克至公斤级连续批次生产能力，可满足高校、科研院所、药企早期研发的多批次、持续供货需求。

• 质量保障：执行严格内控质量标准，保证批间一致性、杂质谱稳定、纯度达标，每批次随货提供完整 COA 及关键质检图谱。

• 包装与交付：采用低温、干燥、避光、密封包装，支持冷链运输；提供常规包装与定制化分装规格，满足不同用量场景。

• 适用范围：主要用于临床前药效研究、探针标记工艺开发、体外诊断试剂研发、动物实验、方法学建立等非临床用途。

7. GMP 合规开发与申报支持

为进入临床研究与正式申报提供从工艺到合规的全链条 GMP 开发服务。

GMP 体系对接按照 GMP 要求对厂房设施、设备、物料、人员、记录、环境监测、清洁与灭菌等进行规范化管理，保证全过程可追溯、可控、可审计。

工艺验证与批次数据完成连续3 批及以上中试 / 生产级工艺验证，确认工艺在 GMP 条件下的重现性、稳定性与一致性，形成完整验证报告。

申报资料支持可提供全套注册申报支持资料，包括：

• 工艺描述与工艺流程图

• 分析方法开发与验证资料

• 杂质研究与控制资料

• 稳定性研究报告

• 批生产记录与批检验记录

• 产品质量标准与 COA

• 适用申报方向支持 IND 申报、诊断试剂 / 医疗器械配套原料申报、核药探针原料申报等，满足 NMPA/FDA 申报资料基本要求。

 8. GMP 级商业化供应

面向临床阶段及商业化项目，提供稳定、合规、可长期合作的 GMP 级原料供应。

GMP 生产条件：在 GMP 受控环境下组织生产，执行偏差管理、变更控制、OOS/OOT 调查、批放行审核体系，全程符合 GMP 规范。

质量放行与追溯：每一批次均按既定质量标准全项检验，经质量部门审核放行，提供完整、可追溯的批生产与检验文件。

供应链与合作模式：具备稳定产能与可靠供应链，支持长期供货协议、定制化包装、质量协议、客户审计等商业化合作模式。

适用场景：用于 I/II/III 期临床阶段影像探针、诊疗一体化药物、NMPA/FDA 申报及商业化生产用关键原料。

三、齐岳生物相关案例分享：

某创新药企研发靶向多肽PET/CT影像探针，需影像级DOTA-NHS原料及从工艺开发到稳定供货的一站式CDMO服务，解决其原有工艺杂质高、收率低、难以放大的问题。

齐岳生物针对性提供解决方案：

优化选择性单酰化+活化酯化工艺，按100g→500g→公斤级逐级中试放大；开展系统杂质、稳定性研究，建立符合ICH要求的质量标准；提供-20℃避光冷链交付，保障批间一致性。

项目成果：交付单酯纯度≥98.5%的影像级DOTA-NHS，公斤级量产收率提升40%，批间RSD<2%，交付全套技术资料，支撑客户完成探针标记、小动物成像等临床前研究，建立长期稳定供货机制。

四：总结订购流程或订购须知

DOTA-NHS 影像类原料CDMO业务订购须知：

确认需求：客户需提供明确的生产规模（克级 / 公斤级 / 百公斤级）、纯度标准（≥99% 可定制）、应用场景及交付节点，同步提供项目合规要求。

前期对接：和客户签保密协议，提供项目详情，工艺放大能力、GMP合规性及年产能，敲定定制化方案与报价后签订正式合同；

质量要求：我们交付随货附 COA，提供 NMR/LC-MS等检测报告，全程监控生产过程，支持定制杂质限度、稳定性研究等需求；

交付验收：协商冷链 / 避光等运输条件、西林瓶 / 铝听等包装形式，到货后按合同标准验收，问题及时对接；

合规支持：我方可协助客户完成 DMF 备案，提供符合 NMPA/FDA 要求的 CMC 申报相关资料，技术资料交付后按协议约定承担保密责任。

售后保障：产品质保期 1 年（按指定条件储存），质保期内非人为原因出现质量问题可退换货；全程提供技术咨询，配合客户解决产品应用相关问题。