有机药物小分子与肽结合的定制技术(Small molecule–peptide conjugation technology)是一类用于构建药物靶向传递系统、多肽药物修饰平台、成像探针以及前药系统的关键技术。该技术将小分子药物与功能性多肽通过共价键连接,从而赋予分子新的功能特性,如靶向性、穿膜性、可控释放能力等。
将小有机药物分子与肽结合的化学方法是一项具有挑战性的任务。两个分子之间形成的化学键应与缀合物的其他官能团正交,以确保仅形成单一化合物。为了实现此目的,应用了多种技术。在大多数情况下,缀合物的两部分之间会形成酰胺键 。这基本上是简单的化学方法,可以作为固相肽合成(SPPS)的一部分进行。尽管如此,也可以使用其他化学键,例如源自磺酸的磺酰胺键,通过点击反应获得的三唑,或使用碳酸衍生物形成的氨基甲酸酯。利用醚或酯(图2E、F)以及硫键或二硫键也是可能且可行的。
一、技术原理
有机药物小分子(如阿霉素、顺铂、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、来那度胺、甲氨蝶呤、地塞米松等)通过其活性基团(氨基、羧基、羟基、酰胺、叠氮、炔基等)与多肽序列上的氨基酸残基(如赖氨酸的ε-NH₂、半胱氨酸的巯基、羧基末端)进行偶联。
二、常用连接策略
偶联方式 | 连接化学 | 适用基团 | 特点 |
EDC/NHS介导酰胺键 | 羧基与氨基 | -COOH / -NH₂ | 常规、稳定 |
硫醇-马来酰亚胺加成 | -SH / -Mal | 半胱氨酸 | 高选择性、温和条件 |
点击化学 | -N₃ / -C≡CH | 叠氮基与炔基 | 高效、正交性好 |
肽链延伸式共轭 | SPPS合成中插入药物 | 药物可修饰为Fmoc/BOC保护的结构单元 | 药物嵌入肽主链 |
可裂解连接臂 | GFLG、Val-Cit、Hydrazone、酸敏肽段 | 提高控释效果 | 常用于前药设计 |
三、定制流程
药物分子结构分析
判断药物上的可修饰位点(如酚羟基、伯胺、羧酸等)及其对活性的影响。
多肽设计与合成
选择靶向性多肽(如RGD、TAT、pHLIP、GE11等)
可引入连接手臂(如PEG、Gly-Gly等)
连接桥的设计
是否需要可裂解结构
是否考虑pH/酶/还原响应
偶联反应优化
溶剂:DMF、DMSO、PBS
催化条件:CuSO₄/抗坏血酸(点击反应)、EDC/NHS、DCC/DMAP等
纯化与验证
纯化:HPLC、SEC
验证:LC-MS、MALDI-TOF、NMR
四、常见应用举例
小分子药物 | 偶联肽段 | 功能/应用 |
Doxorubicin(阿霉素) | GFLG、TAT、RGD等 | 酶响应释放、核定位、肿瘤靶向 |
Methotrexate(甲氨蝶呤) | GE11、pHLIP | EGFR靶向 |
Paclitaxel(紫杉醇) | cRGD、iRGD | 血管靶向 |
Irinotecan(伊立替康) | pHLIP、CPP类 | 酸敏靶向释放 |
Exatecan | 酸敏肽、pHLIP | ADC类前体构建 |
五、定制服务内容
客户提供结构或需求:
目标药物及其活性基团
靶向/功能性多肽序列
应用场景(如体内靶向、控释、成像等)
研发团队提供:
多肽合成(SPPS)
药物衍生物合成
偶联桥设计与合成
纯化与质量检测
样品冻干保存与说明书支持
六、可选连接桥结构推荐
酶响应:GFLG、Val-Cit、PepD(肽酶可降解)
酸敏感:Hydrazone、cis-aconitic
还原响应:二硫键、SS连接臂
pH响应:苯硼酸、腙键
可视化:药物-Cy5-肽 或 药物-荧光团-肽 三元结构
七、典型案例
TAT-Doxorubicin:
通过氨基连接阿霉素和穿膜肽TAT
细胞核快速定位传递
pHLIP-Exatecan:
酸性肿瘤微环境响应,释放拓扑异构酶抑制剂
GFLG-Doxorubicin:
利用溶酶体酶裂解GFLG肽段,实现控释释放
产地:西安齐岳生物
用途:科研
关于我们:
西安齐岳生物科技有限公司专注于功能化玻片,脂质体,纳米材料,荧光材料,peg衍生物、磁珠微球、蛋白、多肽、氨基酸、小分子、生物素类试剂、共聚物及光电功能材料等各种科研材料的定制合成服务。
以上资料由齐岳生物小编zhn提供,仅用于科研
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