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有机药物小分子与肽结合的定制技术(Small molecule–peptide conjugation technology)
发布时间:2025-07-08     作者:zhn   分享到:

有机药物小分子与肽结合的定制技术(Small molecule–peptide conjugation technology)是一类用于构建药物靶向传递系统、多肽药物修饰平台、成像探针以及前药系统的关键技术。该技术将小分子药物与功能性多肽通过共价键连接,从而赋予分子新的功能特性,如靶向性、穿膜性、可控释放能力等。

将小有机药物分子与肽结合的化学方法是一项具有挑战性的任务。两个分子之间形成的化学键应与缀合物的其他官能团正交,以确保仅形成单一化合物。为了实现此目的,应用了多种技术。在大多数情况下,缀合物的两部分之间会形成酰胺键 。这基本上是简单的化学方法,可以作为固相肽合成(SPPS)的一部分进行。尽管如此,也可以使用其他化学键,例如源自磺酸的磺酰胺键,通过点击反应获得的三唑,或使用碳酸衍生物形成的氨基甲酸酯。利用醚或酯(图2E、F)以及硫键或二硫键也是可能且可行的。

有机药物小分子与肽结合的定制技术 

一、技术原理

有机药物分子(如阿霉素、顺铂、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、来那度胺、甲氨蝶呤、地塞米松等)通过其活性基团(氨基、羧基、羟基、酰胺、叠氮、炔基等)与多肽序列上的氨基酸残基(如赖氨酸的ε-NH₂、半胱氨酸的巯基、羧基末端)进行偶联。


二、常用连接策略

偶联方式

连接化学

适用基团

特点

EDC/NHS介导酰胺键

羧基与氨基

-COOH / -NH₂

常规、稳定

硫醇-马来酰亚胺加成

-SH / -Mal

半胱氨酸

高选择性、温和条件

点击化学

-N₃ / -C≡CH

叠氮基与炔基

高效、正交性好

肽链延伸式共轭

SPPS合成中插入药物

药物可修饰为Fmoc/BOC保护的结构单元

药物嵌入肽主链

可裂解连接臂

GFLG、Val-Cit、Hydrazone、酸敏肽段

提高控释效果

常用于前药设计


三、定制流程

药物分子结构分析
判断药物上的可修饰位点(如酚羟基、伯胺、羧酸等)及其对活性的影响。

多肽设计与合成

选择靶向性多肽(如RGD、TAT、pHLIP、GE11等)

可引入连接手臂(如PEG、Gly-Gly等)

连接桥的设计

是否需要可裂解结构

是否考虑pH/酶/还原响应

偶联反应优化

溶剂:DMF、DMSO、PBS

催化条件:CuSO₄/抗坏血酸(点击反应)、EDC/NHS、DCC/DMAP等

纯化与验证

纯化:HPLC、SEC

验证:LC-MS、MALDI-TOF、NMR


四、常见应用举例

小分子药物

偶联肽段

功能/应用

Doxorubicin(阿霉素)

GFLG、TAT、RGD等

酶响应释放、核定位、肿瘤靶向

Methotrexate(甲氨蝶呤)

GE11、pHLIP

EGFR靶向

Paclitaxel(紫杉醇)

cRGD、iRGD

血管靶向

Irinotecan(伊立替康)

pHLIP、CPP类

酸敏靶向释放

Exatecan

酸敏肽、pHLIP

ADC类前体构建

五、定制服务内容

客户提供结构或需求:

目标药物及其活性基团

靶向/功能性多肽序列

应用场景(如体内靶向、控释、成像等)

研发团队提供:

多肽合成(SPPS)

药物衍生物合成

偶联桥设计与合成

纯化与质量检测

样品冻干保存与说明书支持 


六、可选连接桥结构推荐

酶响应:GFLG、Val-Cit、PepD(肽酶可降解)

酸敏感:Hydrazone、cis-aconitic

还原响应:二硫键、SS连接臂

pH响应:苯硼酸、腙键

可视化:药物-Cy5-肽 或 药物-荧光团-肽 三元结构


七、典型案例

TAT-Doxorubicin:

通过氨基连接阿霉素和穿膜肽TAT

细胞核快速定位传递

pHLIP-Exatecan:

酸性肿瘤微环境响应,释放拓扑异构酶抑制剂

GFLG-Doxorubicin:

利用溶酶体酶裂解GFLG肽段,实现控释释放 

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产地:西安齐岳生物

用途:科研


关于我们:

西安齐岳生物科技有限公司专注于功能化玻片,脂质体,纳米材料,荧光材料,peg衍生物、磁珠微球、蛋白、多肽、氨基酸、小分子、生物素类试剂、共聚物及光电功能材料等各种科研材料的定制合成服务。

以上资料由齐岳生物小编zhn提供,仅用于科研

 

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