硼替佐米–胆固醇偶联物定制技术
一、背景与设计思路
硼替佐米(Bortezomib)是一种可逆性20S蛋白酶体抑制剂,用于多发性骨髓瘤。利用胆固醇作为脂质尾部,与硼替佐米—sh之间形成酯或酰胺偶联,可以提升细胞摄取、血液循环和肿瘤富集率,同时保持药物活性。
二、合成策略
1. 胆固醇–活化衍生物制备
将胆固醇 C-3–OH活化为氨基(Chol-PEG-NH₂/NHS)或羧基衍生物;
可加入 PEG-Linker(2000–5000 Da),增强水溶性与柔性。
2. 硼替佐米偶联
硼替佐米质量纯品中留出游离硼原子附带 β-氨基结构,具配位性;
使用 EDC/NHS(for COOH–NH₂)或酯化/NHS 成键方式连接于 PEG–Chol;
控制 pH 7–8 缓冲下反应,防止硼基脱落;
纯化:透析/超滤,确保 >90% 偶联率。
三、表征指标
偶联率:通过 HPLC-MS 定量偶联效率 ≥80%;
分子量确认:MALDI-TOF/HR-MS 验证结构;
水溶性:相比 free bortezomib 提升显著;
稳定性:37 °C 血浆中 48h 稳定bortezomib无脱落;
SPR 或 cell-based 确保硼替佐米活性保留 ≥70%。
四、定制内容
项目 | 可调整项目 |
PEG 长度 | 0.5–5 kDa 可控柔性 |
偶联位点 | β-胺/羧形成酯/酰胺键 |
偶联比 | 1:1 ~ 1:5 bortezomib:Chol |
载体形态 | 自组装micelle、LNP 或水溶形式 |
稳定功能化 | PEG/肽段/靶向 moiety |
可触发释放 | pH/酯酶或GSH响应型 |
五、应用潜力
靶向骨髓瘤:胆固醇促进LNP靶向骨髓富集;
减少毒副作用:延迟血浆峰值减少周围神经毒性;
联用策略:与脂质体温敏系统/RT诱导协同释放等。
产地:西安齐岳生物
用途:科研
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