一、小分子靶向化合物的基本结构设计

1. 靶向配体（Targeting Moiety）

• 功能：识别目标受体或生物标记物（如肿瘤过表达受体）。

• 示例：叶酸（Folic acid）、阿霉素、RGD肽、双膦酸盐（骨靶向）、糖类（肝脏、肿瘤糖代谢靶向）、激动剂或拮抗剂（EGFR、VEGFR等）。

2. 连接子（Linker）

• 功能：连接靶向部分与效应部分，保持空间位阻适当；

• 可选择稳定连接（PEG、烷基链）或可降解连接（酯键、肽键、硫醚、pH/酶/ROS响应）。

3. 效应基团（Payload）

• 功能：实现成像、治疗或示踪；

• 示例：药物分子（如DOX、PTX）、荧光素（如Cy5、FITC）、螯合剂（金属标记，如DOTA）、放射核素（如¹⁸F、⁹⁹ᵐTc）、光敏剂（如Ce6）。

二、常见小分子靶向化合物合成策略

【1】靶向糖类-药物偶联物（如葡萄糖-DOX）

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A[葡萄糖醛酸酯] -->|碳酸酯/酯键| B[DOX-OH]
B --> C[靶向糖类药物前药]

• 合成方式：

• 以葡萄糖或其衍生物（葡糖醛酸）活化为酯或碳酸酯；

• 与带有羟基的药物（DOX、PTX）偶联；

• 适合肿瘤糖代谢靶向（Warburg效应）。

【2】叶酸修饰化合物（如Folic acid-PEG-药物）

• 合成步骤：

1. Folic acid–COOH 与 NH₂–PEG–NHS 进行酰胺化；

2. PEG另一端与药物或染料（如Cy5、DOX）偶联。

• 关键反应：

• 酰胺键形成（EDC/NHS）

• 点击化学（Azide-alkyne）

【3】小分子–荧光探针共价标记

• 适合成像、药物动力学研究

• 示例：

• 氨基小分子 + FITC（异硫氰酸荧光素） → 苯异硫脲键；

• 药物–NH₂ + Cy5–NHS → 稳定荧光共轭。

【4】小分子–螯合剂共轭（用于放射性标记）

• 示例：PSMA–DOTA–⁶⁸Ga，RGD–NOTA–⁶⁴Cu

• 典型合成路径：

• 小分子–NH₂ 与 DOTA-NHS 或 DOTA-MAL 偶联；

• 与放射核素络合，生成用于PET/SPECT的成像探针。

三、案例：RGD-PEG-Cy5 靶向小分子探针

• 合成路线：

1. c(RGDfK)上的赖氨酸侧链氨基与NHS-PEG-Cy5反应；

2. 纯化（HPLC）并用于肿瘤成像。

四、小分子靶向化合物应用领域

五、设计注意事项

六、总结

小分子靶向化合物的设计与合成结合了化学、生物学与药物学的交叉原理，已广泛应用于精准医学。随着生物靶点不断发现、标记化学的精细化发展，以及成像技术的快速进步，未来将涌现更多结构简洁、功能复合、临床可转化性强的新型小分子靶向工具。